201077. lajstromszámú szabadalom • Eljárás makrolid vegyület előállítására
3 HU 201077 B 4 sékleten 20 órán át állni hagyjuk. Az oldathoz 100 ml benzolt adunk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és aceton 40 : 1 arányú elegyét 5 alkalmazzuk. Így 2,06 g A faktor-5-acetátot nyerünk, amely 10X A faktor 5,23-diacetátot tartalmaz. A vegyületeket fordított fázisú preparatív nagynyomású vékonyrétegkromatográfiás eljárással elkülönítjük. így 79%-os 10 hozammal nyerjük a cim szerinti vegyületet. Xux(EtOH) 244,5 nm (Eh 462), é(CDCb) többek között 2,14 (s, 3H), m/z többek között 654, 594 és 576. 1. Példa 23-Dezoxi-A faktor előállítása 20 (i) 23-dezoxi-A faktor-5-acetát előállítása 500 mg A faktor-5-acetát 10 ml toluolban készült oldatához keverés közben hozzá- 25 adunk 0,13 ml oxalil-kloridot. 90 perc elteltével az elegyet 15 ml toluolt, 0,34 g 2-merkapto-piridin-N-oxidot, 0,84 g tritil-tiolt és nyomnyi dimetil-amino-piridint tartalmazó oldat visszafolyató hűtő alatt forralt oldatához 30 csepegtetjük. 2 óra múlva a reakcióelegyet lehűtjük, 100 ml etil-acetáttal meghigitjuk, majd egymást követően 2 n hidrogén-kloriddal, majd telített nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd 35 az oldószert eltávolítjuk róla. A visszamaradó anyagot 100 ml Merck Art 9385 szilícium-dioxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk, az oszlopot diklór-metán és etil-acetát 15 : 1 arányú elegyével töltjük fel és ugyanezt az 40 oldószerelegyet alkalmazzuk eluensként. A megfelelő frakciókat egyesítjük, az oldatról az oldószert eltávolítjuk, így 200 mg cím szerinti vegyületet nyerünk hab formájában. (cC)22» + 144° (c 0,43, kloroform), \mtx (eta- 45 nol) 245,5 nm (e 29650), (CHBra) 3420--3340 (OH), 1732 (acetát), 1710 cm'1 (karbonil), & (CDCb) többek között 0,68 (d, 5 Hz, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,32 (m, 1H). (ii) 23-dezoxi-A faktor előállítása 50 8,04 g 23-dezoxi-A faktor-5-acetát 200 ml metanolban készült oldatához 3 °C hőmérsékleten 13,2 ml vizes nátrium-hidroxidot csepegtetünk. A reakcióelegyet 2,5 órán át 0-5 °C hőmérsékleten keverjük, majd 1 liter etil-acetáttal meghigitjuk, 1 liter vizzel, majd háromszor 500 ml vízzel, ezután 500 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatról az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó sárga habot 300 g Merck Art 9385 szilícium-dioxid géllel töltött oszlopon kromatografáljuk. A habot az oszlopra etil-acetát és petroléter 3 : 7 elegyével visszük fel, eluensként ugyanezt az oldószerelegyet alkalmazzuk. így 6,3 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér hab formájában. é(CDCb) többek között 3,27 (m, 1H), 3,42 (d9, 1H), 3,54 (m, 1H) és 4,29 (t6, 1H), m/z többek között 596, 578, 560, 468, 450, 356, 314, 299, 249, 221 és 151. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) képletű vegyületet - a képletben R jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport - egymást követően i) oxalil-kloriddal, majd ii) 2-merkapto-piridin-N-oxiddal, katalitikus mennyiségű szerves bázissal és egy tiollal reagáltatunk, majd az adott esetben jelenlévő R védőcsoportot eltávolítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy tritil-tiolt alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként tercier amint alkalmazunk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként dimetil-amino-piridint alkalmazunk. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R helyettesitőként acetilcsoportot tartalmazó (II) képletű kiindulási vegyületet alkalmazunk. Kiadja az Országos Találmányi Hivatal, Budapest - A kiadásért felel: dr. Szvoboda Gabriella osztályvezető R-4958 - KJK 90,3344.66-13-2 Alföldi Nyomda Debrecen - Felelős vezető: Szabó Viktor vezérigazgató 4
