201074. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mitomicin-A-analógok előállítására

9

HU 201074 B

10

10 ml dietiléter elegyében. A reakcióelegyet 6 órán ét visszafolyatés mellett gyengén forraljuk, majd 18 őrén át szobahőmérsékleten keverjük. Vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint [diklór-metán : metanol (90 : 10) eluenst alkalmazva] kimutatható, hogy egy Rf = 0,36 értékű, bíborszinű folt keletkezik és az elegy nyomnyi Rf , 0,41 szennyezést tartalmaz. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és diklór-metán, valamint diklór-metán-metanol (30 : 1) eluenst alkalmazva, Woelm semleges alumínium-oxidon kromatografóljuk. Az Rf = 0,36 értékű komponenst tartalmazó frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. A száraz maradékot diklór-metánból hexánnal kicsapjuk és amorf, bíborszinű port kapunk (25 mg, 24%); o.p.: 161 °C, ami a kívánt termék op.-ja.

Elemanalizis a C16H19N3O6 képlet alapján: számított: C 54,96; H 5,44; N 12,02%;

mért: C 53,96; H 5,37; N 11,99%.

IR(KBr), max., cm'1: 3400, 3300, 2950, 1700, 1630, 1575, 1200, 1060.

JH-NMR (piridin-ds, delta): 1,82 (s, 3H), 2,74 (dd, 1H), 3,12 (d, 1H), 3,24 (s, 3H),

3,54 (dd, 1H) 3,96 (dd, 1H), 4,02 (s,

3H), 4,22 (d, 1H), 4,84 (széles s, 2H), 5,02 (t, 1H), 5,38 (dd, 1H).

A 4. előállítás termelése 63%-ra növelhető diklór-metán reakció-oldószer és 24 órás szobahőmérsékleten végrehajtott reakcióidő alkalmazásával.

5. előállítás

250 ml-es egynyakú gömblombikba szilárd nátrium-karbonátot, 35%-os vizes amin 5 oldatot (melynek mennyisége az 1. előállításnál megadott) és jeget helyezünk és a szuszpenziót -5 °C-on (jeges-sós fürdőben) keverjük. A szuszpenzióhoz hideg, vizes nátrium-karbonátos (a pH értéke körülbelül 7) 10 p-klór-fenil-diazónium-hexafluor-foszfát (Aidrich Chemical Co.,) hideg szuszpenziót csepegtetünk. A beadagolás befejeződésével a reakcióelegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, vízzel mos- 15 suk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A sárgás, szilárd maradékot oszlopkromatográfiás módszer segítségével Woelm aluminium-oxidon, hexén-diklór-metán (1:1) eluens alkalmazásával tisztítjuk. (1H-NMR mé- 20 rést végzünk.)

6-13. előállítás

25 A II. Táblázatban megadott triazének

nagy részét az 1. előállításban közölt módszerrel állítjuk elő. A triazéneket oszlopkromatográfiás módszer segítségével Woelm alumínium-oxidon tisztítjuk.

30 A II. Táblázatban megadott 12. és 13.

jelű triazéneket az 5. előállításban leírt módszerrel állítjuk elő.

II. táblázat

Triazének

Előállítás száma Amin képlete Diazóniumsó képlete Triazén képlete

1

(IV)

(XIV)

(XVI)

6

(V)

(XIV)

(XVII)

7

(VI)

(XIV)

(XVIII)

8

(VII)

(XIV)

(XIX)

9

(Vili)

(XIV)

(XX)

10

(IX)

(XIV)

(XXI)

11

(X)

(XIV)

(XXII)

12

(XI)

(XV)

(XXIII)

13

(XII)

(XV)

(XXIV)

1-6. példa

Általános eljárás 7-alkoxi-9a-metoxi-mitozánok (1-6.) előállítására 55

2,4 ekvivalens triazén diklór-metán és metanol 4 : 1 arányú elegyében készült oldatát a 3. előállítás szerint előállított 7-hidroxi-9a-metoxi-mitozán diklór-metán és metanol 60 4 : 1 arányú elegyében készült oldatához adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük és a reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatografálás (10% metanoltartalmú diklór-metán-eluens) segítségével követjük. A 7-alkoxi-9a-metoxi-mitozán sötét, bíborszinű foltként jelenik meg az alumlnium-oxid vékonyréteg-kromatográfiás lapokon. A reakcióelegyet, amikor a reakciót vékony réteg-kromatográfiás analízis szerint befejezettnek tekintjük, Woelm aluminium-oxidon kromatografáijuk. A 7-alkoxi-9a-metoxi-mitozánt amorf szilárd anyagként kapjuk meg. Az előállított terméket a III. Táblázatban az 1-6. példaszámok alatt adjuk meg.

7