201072. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém folinsav szétválasztására frakcionált kristályosítással
3 HU 201072 B 4 -5,6,7,8-tetrahidro-pteroil )-L-glutaminsav kalcium- és magnéziumsói ipari méretekben előáll! thatók. A folinsav alkáliföldfémsójaként kalcium-, magnézium-, stroncium- és bárium-folinát jöhet számításba. Előnyös a kalcium- és magnézium-folinét, mivel ezek az elválasztás után közvetlenül felhasználhatók gyógyszerkészítmények hatóanyagaként, mig a stroncium- és elsősorban a báriumsót csak egy másik, fiziológiásán elfogadható sóvá alakítás után használhatjuk gyógyászati célokra. Szervetlen vagy szerves bázisként az alábbi vegyületek alkalmazhatók: alkálifém-hidroxidok, például nátrium-, kálium- és litium-hidroxid; alkálifőldfém-hidroxidok, például kalcium- és magnézium-hidroxid; ammónia, hidrazin; vizoldható szerves bázisok, különösen egyszerű primer, szekunder vagy tercier aminok, igy például metil-amin, dimetil-amin, trimetil-amin, etil-amin, dietil-amin, trietil-amin, propil-amin, dipropil-amin, metil-etil-amin; amino-alkoholok, például etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, propanolamin, butanolamin, dihidroxi-propil-amin (2,3-dihidroxi-propil-amin, szerinol), trihidroxi-butil-amin [trisz(hidroxi-metil)-amino-metán], glükamin, N-metil-glükamin, heterociklusos aminok, például pirrolidin, piperidin, morfolin vagy piperazin. Az első kristályosítást a találmány szerinti eljárás értelmében 8,5 és 12 közötti, előnyösen 9,5 és 10,5 közötti pH-értéken végezzük. Ennél alacsonyabb pH-érték nem eredményezi a (6S)-forma jelentős feldúsulását a kristályos termékben, magasabb pH-értéken pedig a folinsav stabilitása lényegesen kisebb, és emellett az alkáliföldfémsókat alig lehet kristályosítani. A (6R)-folinát maradékát további átkristályositással távolíthatjuk el az alkáiföldfém-(6S)-folinátból, amelyet közelítőleg semleges közegben, például 6,5 és 8,5 közötti pH-tartományban végzünk. Az étkristályosításnál a megfelelő alkáliföldfém-ionok hozzáadásával gyorsabban elérjük az oldhatósági értéket, és ezzel a hozamot növelhetjük. Az alkáliföldfém-ionokat - előnyösen kalcium-, magnézium-, stronciumionokat - bármilyen könnyen oldható só formájában alkalmazhatjuk, például klorid-, szulfát- vagy nitrátsó formájában adjuk az elegyhez. Ezeket általában a folinát tömegére számítva 0,2-4-szeres mennyiségben alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárás az első olyan eljárás, amellyel iparilag állíthatók (6S)-folinátok, különösen a kalcium-folinát, és a (6S)-folinsav, valamint az előállítási eljárástól függetlenül az új magnéziumsó. Az immár könnyen hozzáférhető alkáliföldfém-(6S)-folinátokból például kationcserével könnyen előállítható nátrium- és kálium-(6S)-folinát szintén új vegyület. A magnézium-(6S)-folinát különleges jelentőséggel bír, mivel viszonylag jó 2 g/100 ml-t meghaladó - vízoldhatósága és jó elviselhetősége következtében megfelelő kiindulási anyagot jelent injekciós oldatok előállítására. Méginkább érvényes ez a nátrium- és kálium-(6S)-folinátra. A kalcium-(6S)-folinát 20 °C-on csak 0,95%-os vizes oldatot tud képezni, ami megnehezíti ebből a vegyületből az injekciós oldatok előállítását. A találmányt közelebbről az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni. 1. példa Kalcium-(6S)~folinát előállítása 1. Kristályosítás 100 g nyers kalcium-(6RS)-folináthoz kb. 1 liter meleg, 50-60 °C-os vízben 12-36 g kalcium-kloridot (CaCl2.2HzO-t) adunk, a pH-t 30 °C-on 25%-os vizes ammóniaoldattal 10-re állítjuk, és az elegyet 18 °C-on kristályosodni hagyjuk. 18-20 óra elteltével a kivált terméket leszűrjük, és hígított kalcium-kloridoldattal, majd vizes etanollal mossuk. 41 g kalcium-folinátot kapunk, amely 88% kalcium-(6S)-folinátot és 12% kalcium-(6R)-folinátot tartalmaz. Az optikai hozam 72%. 2. Kristályosítás 40 g 1. kristályosítással kapott nyers kalcium-(6S)-folinátot - amely 88% (6S)—foli— nátot tartalmaz - 50-60 °C-on vízben oldunk, és pH-ját 20%-os vizes sósavoldattal lassan 6,1-re állítjuk, és hozzáadunk 40-160 g kalcium-kloridot. Az oldat pH-ját 55 °C-on nátrium-hidroxiddal 7-7,5-re állítjuk. Az oldatot 35 °C-on autentikus kalcium-(6S)-folináttal beoltjuk, és 18-20 °C-on kristályosodni hagyjuk. Kb. 40 óra múlva a kristályos formában kivált terméket leszűrjük, vizes etanollal mossuk és szárítjuk. 30,4 g kalcium-(6S)-folinátot kapunk, amelynek (6S)-folinát-tartalma 98%. Az optikai hozam 79-81%. 3. Kristályosítás . 10 g kalcium-(6S)-folinátot - amelynek (6S)-folinát tartalma 94-98% - forró vízben oldunk, hozzáadunk 10 g kalcium-kloridot és pH 7,0-7,5 értéken 18-20 °C-on kristályosodni hagyjuk. 3-4 nap múlva a terméket leszűrjük, kevés vízzel, és vizes etanollal mossuk és szárítjuk. 8 g tiszta kalcium-(6S)-folinátot kapunk. Kalcium-(6S)-folinát tartalma: 99-100 felület% 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
