201072. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém folinsav szétválasztására frakcionált kristályosítással

5

HU 201072 B

6

Vízoldhatóság: 0,95 g/100 ml 20 °C-on

1,5 g/100 ml 40 °C-on

Fajlagos forgatás [oC]md = -15° [c = 1, vízben (vízmentes Ca-sóra vonatkoztatva)] Megjegyzés: 5

Ca-folinát tartalom

meghatározása: HPLC-vel, (standard alkalmazásával)

Oszlop: RP-18 (5 jum)

Oldószer: 0,008 mól/1 Na2HP04-ot tartalmazó 10 21 : 79 térfogatarányú metanol-víz elegy (pH 7,7)

Átfolyási sebesség: 0,9 ml/perc

Detektálás: 254 nm-en mért UV-abszorpció. 15

(6S)-izomer tartalom meghatározása: HPLC-vel Oszlop: Resolvosil BSA-7 (7 pm)

Oldószer: 0,15 mól/1 NaHíPOí vízben (pH 4,5)

Átfolyási sebesség: 2 ml/perc 20

Detektálás: 286 nm-en mért abszorpció.

2. példa

Kalcium-(6RS)-folinát szétválasztása különböző bázisok jelenlétében végzett kristályosítással

1. Kristályosítás bázis jelenlétében

30 g kalcium-(6RS)-folinátot 50 °C-on 200-300 ml vízben oldunk, és 30-40 °C-on hozzáadunk 0,5-0,6 ekvivalens bázist 1 mól, kalcium-í6RS )-folinátra számítva.

Az oldatot szobahőmérsékleten 5-17 órán keresztül keverjük. Általában hamarosan megindul a spontán kristályképződés.

A kristályokat leszűrjük, kevés 5%-os kalcium-klorid-oldattal és etanollal mossuk, és szárítjuk.

Az eredményeket az 1. táblázatban ismertetjük.

1. táblázat

Bázis

pH

(6S)-forma

koncentráció

(felületX)

Ca-folinát.

.5H20

(tömeg%)

Optikai

hozam

(X)-7,5

50,1

99

nincs

szétválasztás

nátrium-hidroxid

8,5

52

101

kezd.

szétválasztás

nátrium-hidroxid

10

80

96

70

mag nézium-hidroxid

10

72

97,2

60

kalcium-hidroxid

10,2

79

93,4

65

amino-butanol

9,6

71

96,5

70

etanolamin

10

85

97,5

75

dietanolamin

9,7

75

97,2

60

szerinol

9,6

75

98,2

75

metil-amin

10

79

96,5

. 76

etil-amin

9,9

82

97,5

78

ammónia

10

84

98,9

72

hidrazin

10

83

97

72

kálium-hidroxid

9,5

77

98,2

70

2. Kristályosítás

A fenti 1. kristályositással kapott nyers kalcium-(6S)-folinátot 1-4 rész kalcium-klorid hozzáadásával, pH 6,5-7,5 értéken vizből át- 55 kristályosítjuk. A valamivel nehezebben oldódó frakciót szűréssel elválasztjuk. A száriéiból koncentrálás és lehűtés után tiszta kalcium-(6S)-folinát kristályosodik ki. Kalcium-(6S)-folinát tartalom: 99,9 felületi. 60

3. példa

Magnézium-(6S)-folinát előállítása 1. Kristályosítás

30 g magnézium-(6RS)-folinátot - amelyet nátrium-! 6RS)-folinát vizes oldatából állítunk elő, magnézium-kloriddal végzett kicsapással - forró vízben oldunk, hozzáadunk 100 g magnézium-kloridot, és a pH-t vizes nátrium-hidroxid-oldattal 10-re állítjuk be. Az oldatot keverés közben 16-18 °C-ra hűtjük.

5