201070. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo-izokinolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
17 HU 201070 B 18 A K jelű vegyület előállítása A 2. példában leírtak szerint járunk el, azonban metil-[(E)-7-(l-fenil-3-izopropilpirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il)-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát] helyett, a 10. példában leírtak szerint kapott, megfelelő mennyiségű etil— -[(E)-7-[3-etil-l-(4-fluor-fenil)-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il]-3,5-dihidrox-hept-6-enoát]-ból indulunk ki. A kapott termék nátrium-[(E)-7-[3-etil-l-(4-fluor-fenil)-pirrolo-[2,l-a]izokinolin-2-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát], ami egy barna por, és amelynek az olvadáspontja 217-221 °C. NMR-spektruma (DMS0-d6>: 1,10-1,60 (4H, ni), 1,70-2,20 (2H, m), 3,05 (211, q, J=7 Hz), 3,56-3,84 (1H, m): 4,01-4,09 (111, m), 4,60-5,00 (1H, szm). 5,42 és 5,45 (1H, dd, J=6 és 16 Hz) 6,31 (1H, d, J=16 Hz), 6,90 (1H, d, J=7 Hz), 7,04-7,56 (7H, m), 7,62 (1H, d, J=f Hz), 8,03 (1H, d, J=7 Hz). 11. példa 12. példa Az L jelű vegyület előállítása Az 1. példában leírtak szeint járunk el. azonban metil-[(E)-7-(l-fenil-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il)-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoát] helyett a 6. hivatkozási példában ismertetett eljárással készült etil—((E)-7-[3-(4-fluor-fenil)-l-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il]-5-hidroxi-3-oxo-hept-6- -enoát] megfelelő mennyiségéből indulunk ki. Ilyen módon viszkózus olaj formájában kapjuk az etil-[(E)-7-[3-(4-fluor-fenil)-l-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát]-ot, amelynek NMR-spektruma (CDCb és D2O): 1,27 (3H, t, J=7 Hz), 1,4-1,7 (8H, m), 2,39-2,47 (211, m), 4,0 (111, szeptett, J=7 Hz), 4,05-4,15 (3H, m), 4,34-4,46 (1H, m), 5,3 és 5,37 (1H, két dd J=6 és 16 Hz), 6,55 (1H, d, J=8 Hz), 6,82 és 6,84 (1H, két dd, J=1 és 16 Hz), 7,1-7,52 (811, m), 8,25 (1H, d, J=8 Hz). Az NMR-spektrum mutatja, hogy a termék eritro- és treo-diasztereomerek 3:2 arányú elegye. 13. példa Az M jelű vegyület előállítása A 2. példában ismertetett eljárást követjük, azonban metil-[(E)-7-(l-fenil-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il)-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát] helyett, a 12. példában leírtak szerint kapott etil-[(E)-7-[3-(4-fluor-fenil)-l-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2- -il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát] megfelelő mennyiségéből indulunk ki. Az ilyen módon előállított nátrium-[(E)-7-[3-(4-fluor-fenil)-l-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát] egy sárga, szilárd termék, amely 225 °C-on bomlás közben olvad. NMR-spektruma (DMS0-d6): 1,05-1,4 (211, m), 1,47 (611, d, J=7 Hz), 1,7-2,05 (211, m), 3,5-3,8 (1H, m), 3,97 (1H, szeptett, J=7 Hz), 4,0-4,19 (1H, m), 5.28 és 5,31 (1H, két dd, J=6 és 16 Hz), 6,63 (1H, d, J=16 Hz), 6,72 (1H, d, J=8 Hz), 7,27-7,63 (8H, m), 8,21 (1H, d, J=8 Hz). Az NMR-spektrum mutatja, hogy a termék eritro- és treo-diasztereomerek 3:2 arányú elegye. 14. példa Az N, NA és ND jelű vegyületek előállítása Az 1. példában leírt eljárást követjük, azonban a metil-l(E)-7-(l-fenil-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il)-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoátJ-ot a 7. hivatkozási példában megadottak szerint előállított etil—[(E)—7—[ 1— -(4-fluor-fenil)-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il)-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoát] megfelelő mennyiségével cseréljük fel. Ilyen módon sárga mézgaként kapjuk az etil—[ (E)— -7-[l-(4-fluor-fenil)-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát]-ot. A fenti termék 1 g-ját szilikagél oszlopon, nagynyomású folyadékkromatográfiával, eluensként hexán, etil-acetát és metanol 90:9,5:0,5 térfogatarányú elegyét használva, tisztítjuk. Az igy kapott etil-[eritro-(E)-7-[l-(4-fluor-fenil)-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát] egy halványsárga mézga, amelynek tömege 0,34 g. NMR-spektruma (CDCb és D2O) 1.28 (311, t, J=7 Hz), 1,32-1,68 (8H, m), 2,42-2,48 (2H, m), 3,64 (1H, szeptett, J=7 Hz), 4,08-4,25 (3H, m) 4,30-4,42 (1H, szm), 5,25 (1H, dd, J=6 és 16 Hz), 6,59 (1H, dd, J=1 és 16 Hz), 6,69 (1H, d, J=8 Hz), 7,01-7,52 (8H, m), 7,82 (1H, d, J=8 Hz). A másik diasztereomer, az etil-[treo-(E)-7-[l-(4-fluor-fenil)-3-izopropil-pirrolo-[2,l-a]izokinolin-2-il]-3,5-dihidroxi-hept-6- -enoát] ugyancsak sárga mézga. Tömege 0,28 g. NMR-spektruma (CDCb és D2O): 1.28 (311, t, J=7 Hz), 1,36-1,75 (811, m), 2,39-2,46 (2H, m), 3,63 (1H, szeptett, J=7 Hz), 4,06-4,25 (3H, m), 4,32-4,44 (1H, m), 5,32 (1H, dd, J=6 és 16 Hz), 6,39 (1H, dd, J=1 és 16 Hz), 6,69 (1H, d, J=8 Hz), 7,01-7,51 (8H, m), 7,82 (1H, d, J=8 Hz). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
