201070. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo-izokinolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19 HU 201070 B 20 Az O, OA és OB jelű vegvölelek előállítása Mindenben a 2. példa szerint járunk el, azonban metil-[(E)-7-( l-i'enil-3-izopropil~pirrolo[2,l~a]izokinolin-2-il)-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát] helyett, kiindulási vegyületként, a 14, példában megadott eljárással előállított, etil—t (E)-7-[l-(4-fluor-fenil)-3-izopropil-pirrolo(2,l-a]izokinoün-2-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát] megfelelő mennyiségét alkalmazzuk, aminek eredményeképpen sárgásbarna, szilárd, 207-210 °C-on bomlás közben olvadó anyagként, nátríum[(E)-7-[l-(4-fluor-fenil)-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2- -ilJ-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát]-ot kapunk. NMR-spektruma (DMSO-d6 és D2O): 1.1- 1,3 (2H, ni), 1,46 (611, d, J=6 Hz), 1,72-2,08 (2H, ni), 3,5-3,8 (211, m), 4,0- -4,15 (1H, m), 5,19 és 5,25 (111, két dd, J=6 és 16 Hz), 6,44 (1H, dd, J=1 és 16 Hz), 6,85 (1H, d, J=8 Hz), 7,05-7,63 (811, ni), 8,13 (111, d, J=8 Hz). Az NMR-spektrum mutatja, hogy a termék eritro- és treo-diasztereomerek 3:2 arányú elegye. A fenti diasztereomer elegyet a 14. példában közölt módon szétválasztva állítottunk elő nátrium-[eritro-(E)-7-{l-(4-f)uor-fenil)-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-ilJ-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát]-ot, amely egy sárgásbarna, szilárd anyag, és amely 215- -220 °C-on bomlás közben olvad. NMR-spektruma (DMS0-d6 és D2O): 1,04-1,3 (2H, m), 1,45 (6H, d, J=7 Hz), 1,74-2,10 (211, m), 3,54-3,78 (2H, m), 4.01- 4,16 (1H, m), 5,2 (111, dd, J=6 és 16 Hz), 6,44 (1H, dd, J=16 Hz), 6,85 (1H, d, J=8 Hz), 7,04-7,64 (8H, m), 8,12 (1H, d, J=8 Hz). Az elválasztás másik terméke a nátriuin[ treo- (E)—7—(1— (4-fluor-fenil )-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-ilJ-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát], amely ugyancsak egy sárgásbarna, szilárd anyag, és amelynek olvadáspontja 218-223 °C, bomlás közben. NMR-spektruma (DMSO-d6 és D2O):l,04-l,3 (2H, m), 1,45 (6H, d, J=7 Hz), 1,77-2,06 (2H, m>, 3,54-3,82 (2H, m), 4,02-4,17 (1H, m), 5,25 (1H, dd, J=6 és 16 Hz), 6,45 (111, dd, J=16 Hz), 6,84 (1H, d, J=8 Hz), 7,01-7,64 (8H, m), 8,12 (1H, d, J=8 Hz). 15. példa 16. példa A P jelű vegyület előállítása A 4. példában ismertetett eljárás etil— -[(E)-7-(l-fenil-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il )-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát] helyett, a 14. példa szerint kapott, etil—I (E)-7— -[ 1-(4-fluor-fenil )-3-izopropil-pirrolo[ 2,1- -a]izokinolin-2-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát]-ra alkalmazva, borostyánszínű olaj formájában kapjuk az etil[(E)-7-[l-(4-fluor-fenil)-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il]-3- -hidroxi-5-oxo-hept-6-enoát]-ot. NMR-spektruma (CDCh): 1,28 (311, t, J-l Hz), 1,54 (6H, d, J=8 Hz), 2,55 (411, m), 3,62 (1H, d, J=3 Hz), 3,77 (1H, szeptett, J=8 Hz), 4,18 (2H, q, J=7 Hz), 4,45 (1H, m), 5,73 (1H, d, J=16 Hz), 6,76 (111, d, J=8 Hz), 7,16-7,54 (8H, m), 7,77-7,90 (211, m). 17. példa A Q jelű vegyület előállítása Mindenben úgy járunk el, mint a 2. példában, azonban metil-[(E)-7-(l-fenil-3-izopropil-pirrolo[2,l-a)izokinolin-2-il)-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát] helyett, a 16. példa szerinti eljárással kapott, etil—t(E)—7—[ 1—(4—flu— oi—fenil)-3-izopropil-piri’olo[2,l-a]izokinolin-2-il]-3-hidroxi-5-oxo-hept-6-enoát]-ból indulunk ki, aminek eredményeképpen nátrium-L(E)-7-(l-(4-fluor-fenil)-3-izopropil-pirrolo-[2,l-a]izokino)in-2-il]-3-hidroxi-5-oxo-hept-6-enoát] keletkezik. A termék aranysárga szilárd anyag, amelynek olvadáspontja 140 °C, bomlás közben. 18. példa Gyógyszerkészítmény előállítása A szokásos eljárással 2-es méretű zselatin kapszulákba szereljük ki az anyagot. Minden egyes kapszula az alábbi összetevőket tartalmazza: nátrium-! (E)-7-(l-fenil-3-izopropil-pirrolo-[2,l-a]izokinolin-2-il)-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát] 20 mg lak tóz 100 mg keményítő 60 mg dextrin 40 mg magnézium-sztearát 1 mg A hatóanyagot bármely más (I) általános képletü vegyület megfelelő mennyiségével helyettesíthetjük. 1. hivatkozási példa a) 6,78 g F.D.Popp és A. Soto (J. Chem. Soc., 1963, 1760) eljárásával előállított 1-ciano-2-izobutiril-l,2-dihidro-izokinolin 25 ml ecetsavval készült oldatához keverés közben, 60 °C-on, 33 ml 48% tömegkoncentrációjú hidrogén-(tetrafluoro-borát)-ot adunk. Az oldatot 15 percen át kevertetjük, majd lehűtjük 0 °C-ra. A szilárd terméket kiszűrjük és alaposan átmossuk dietil-éterrel. Az igy kapott l-amino-3-izop ropil-oxazolof 4,3-a] izok inolinium-(tetrafluoro-borát) 181-183 °C-on 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
