201070. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo-izokinolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 HU 201070 11 16 Az F jelű vegyület előállítása 7C0 mg, a 3. hivatkozási példában közölt eljárással előállított etil—[ 7— (l-fenil-3- -izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il)-5-hidroxi-3-oxo-heptanoát] 20 ml metanolos oldatához argongéz atmoszférában, keverés közben, 38 mg nátrium-(tetrahidrido-borát)-ot adunk. Az elegyet 30 percen át keveredni hagyjuk, majd hozzáadunk 320 mg nátrium-hidroxidot 8 ml vízben oldva, és további 1 óra hosszat keverjük. Ezt követően 20 ml vízzel meghígitjuk, majd tömény ecetsavval megsavanyítjuk az elegyet, és a kapott tejszerű oldatot 3x50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk és bepóroljuk, aminek eredményeképpen, sárga mézgaként, 730 mg 7-(l-fenil-3- -izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinoiin-2-il)-3,5-dihidroxi-heptánsavat kapunk. 6. példa 7. példa A G jelű vegyület előállítása A 6. példában ismertetett eljárással előállított 712 mg 7-(l-fenil-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]ízokinolin-2-il)-3,5-dihidroxi-heptánsavat feloldjuk 100 ml toluolban, amely 5 csepp tömény, vízmentes ecetsavat tartalmaz, és az oldatot 100 °C-on 4 óra hosszat kevertetjük. Ezután az oldatot vákuumban bepárolva egy narancsszínű mézgát kapunk, amelyet szilikagélen, eluensként metilén-diklorid és metanol 19:1 térfogatarányú elegyet alkalmazva, flash-kromatográfiával tisztítunk. Az így kapott 310 mg sárga hab a 6-[2-(l-fenil-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il)-etil]-4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2- -on cisz- és transz izomerjeinek - a laktongyürű izomériáját tekintve - 1:2 arányú elegye, amelynek olvadáspontja 99-102 °C. NMR-spektruma (CDCb és D2O): 1,50 (6H, d, J=7 Hz), 1,5-2,2 (4H, m), 2,34-2,88 (4H, m), 3,57 (1H, szeptett, J=2 Hz, 7 Hz), 3,9-4,16 4,2-4,32, 4,44- -4,6, (2H, 3xm), 6,69 (111, d, J=8 Hz), 7,0-7,55 (9H, m), 7,85 (111, d, J=8 Hz); tómegspektruma (ele k trón ütköztetéses): m/e=427. 8. példa A H jelű vegyület előállítása Pontosan az 1. példában megadott módon járunk el, azonban a metil-[(E)-7-(l-fenil-3- izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il)-5- -hidroxi-3-oxo-hept-6-enoát] helyett, megfelelő mennyiségű etilt (E)-7-( l-fenil-3-metil-pir rolo[2,l-a]izokinolin-2-il)-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoát]-ból indulunk ki, amelyet a 4. hivatkozási példában leírtak szerint állítunk elő. A kapott termék egy mézga, amely etil— -[ (E)—7— (l-fenil-3-metil-pirrolo[2,l-a]izokino~ lin-2-il)-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát). NMH- spektruma (CDCb): 1,20-1,34 (311, t, J=7 Hz), 1,40-1,80 (211, m), 2,46 (2H, m), 2,56 (3H, s), 4,10-4,30 (3H, m), 4,30-4,46 (1H, m), 5,46 és 5,50 (1H, dd, J=7 és 16 Hz), 6,51 és 6,54 (1H, d, J=16 Hz), 6,76 (1H, d, J=8 Hz), 7,08 (1H, dt, J=2 és 8 Hz), 7,14-7,28 (1H, m), 7,30-7,60 (7H, m), 7,62 (1H, d, J=8 Hz). 9. példa Az I jelű vegyület előállítása A 2. példában ismertetett eljárást követve annyi változtatással, hogy metil-((E)-7- -(l-fenil-izopropil-pirrolol2,l-ajizokinolin-2- -il)-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát] helyett a 8. példa szerinti eljárással előállított, megfelelő mennyiségű etil-1 (E)-7-(l-fenil-3-metil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il)-3,5-dihidroxi-hept-6- -enoát]-ból indulunk ki és a nátrium-[(E)-7- -(l-fenil-3-metil-pirrolo[2,l-a]-izokinolin-2- -il)-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát]-ot állítunk elő, amely egy barna por. NMR-spektruma (DMSO-ds): 1,10-1,60 (2H, m), 1,70-2,10 (2H, m), 2,25 (3H, s), 3,10-3,85 (1H, m), 4,00-4,20 (1H, m), 4,60-4,95 (1H, sz), 5,43 és 5,48 (1H, dd, 3=6 és 16 Hz), 6,35 (1H, d, J=16 Hz), 6,91 (1H, d, J=7 Hz), 7,00-7,70 (9H, m), 7,97 (1H, d, J=7 Hz). 10. példa A J jelű vegyület előállítása Az 1. példában ismertetett eljárásban a metil-[(E)-7-(l-fenil-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il)-5-hidroxi-3-oxo-hept-6- -enoát]-ot, mint kiindulási vegyületet, az 5. hivatkozási példában leírtak szerint előállított, megfelelő mennyiségű etil—C (E)—7— (3—etil— -l-(4-fluor-fenil)-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2- -il]-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoát]-tal felcserélve állítjuk elő az etil—£{E>— 7—[3—etil— 1—(4— -fluor-fenil)-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il]-3,5- -dihidroxi-hept-6-enoát]-ot. NMR-spektruma (CDCb): 1,20-1,39 (611, m), 1,50-1,80 (2H, ni), 2,48 (2H, m), 4,19 (2H, q, J=7 Hz), 4,30- -4,50 (1H, m), 5,46 és 5,50 (Ili, dd, J=6 és 16 Hz), 6,48 és 6,50 (1H, dd, J=2 és 16 Hz), 6,75 (111, d, J=7 Hz), 7,00-7,44 (711, ni), 7,48 (1H, d, J=7 Hz), 7,67 (1H, d, J=7 Hz). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
