201070. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo-izokinolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 HU 201070 B 14 metil-[(E)-7-(l-fenil-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il)-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát]-ot kapunk. A termék olvadáspontja 146- -150 °C. NMR-spektruma (CDCb és D2O): 1,50 (6H, d J=7llz), 1,6-1,8 (2H, ni), 2,4- -2,5 (211, m), 3,65 (1H, szeptett, J=7Hz), 3,74 (3H, két s), 4,0-4,1 (1H, m), 4,25- -4,4 (1H, m), 5,25 és 5,32 (1H, két dd, J=16 és 6 Hz), 6,61 és 6,65 (1H, két d, J=16 Hz), 6,70 (1H, d, J=8 Hz), 7,0-7,56 (9H, m), 7,84 (1H, d, J=8 Hz). Az NMR-spektrum mutatja, hogy a termék eritro- és treo-diasztereomerek 3:2 arányú elegye. 2. példa A B jelű vegyület előállítása 300 mg, az 1. példa szerint előállított metil-l(E)-7-(l-fenil-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il)-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát], amely az eritro- és treo-diasztereomerek 3:2 arányú keveréke, 26 mg nátrium-hidroxid, 1 ml víz és 10 ml metanol elegyét argongáz atmoszférában, szobahőmérsékleten, 2,5 órán át keverjük. Az oldatot ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot mossuk ötször 20 ml dietil-éterrel, majd megszáritjuk olyan módon, hogy feloldjuk 20 ml metanolban, a metanolt vákuumban ledesztilláljuk, és ezt még kétszer megismételjük. Ezután a maradékot 20 ml dietil-éterben oldjuk, vákuumban bepároljuk, és ezt a műveletet is még kétszer megismételjük, miáltal 260 mg nátrium-[(E)-7- ~(l-fenil-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il)-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát]-ot kapunk, amely egy sárgásbarna szilárd termék, és amely 213-217 °C-on bomlás közben olvad. NMR-spektruma (DMSO-d6 és D2O): 1.1- 1,3 (2H, m), 1,46 (6H, d, J=7 Hz), 1,75=2,1 (2H, m), 3,53-3,79 (2H, m), 4.02- 4,15 (1H, m), 5,24 és 5,27 (1H, két dd, J=16 és 6 Hz), 6,45 (1H, dd, J=16 és 1 Hz), 6,82 (1H, d, J=8 Hz), 7,0-7,61 (9H, m), 8,1 (1H, d, J=8 Hz). Az NMR-spektrum mutatja, hogy a termék eritro- és treo-diasztereomerek 2:1 arányú keveréke. 3. példa A C jelű vegyület előállítása Az 1. példában leírtak szerint eljárva, azonban metil-[ (E )-7- (l-fenil-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il)-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoát] helyett, a 2. hivatkozási példában megadott eljárással készült, etil—[ (E )— -7-(l-fenil 3-izopropil-pirrolo[2,l~a]izokinolin-2-il)-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoát] megfelelő mennyiségből kiindulva, sárga mézgaként, etil-[(E)-7-(l-fenil-3-izopropil-pirrolo-[2,l-a]-izokinolin-2-il)-3,5-dihidroxi-hept-6- -enoát] eritro- és treo-diasztereomerjeinek keverékét kapjuk. 4. példa A D jelű vegyület előállítása 157 mg, a 3. példában közölt eljárással előállított etil-[(E)-7-(l-fenil-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il)-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát], 1,74 g aktivált mangán-dioxid és 25 ml éter elegyét argongáz atmoszférában, szobahőmérsékleten, 2 óra hosszat keverjük, majd a szuszpenziót szűrjük, és a szűrőn maradt anyagot 3x15 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szürletet és az extraktumokat egyesítjük és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen 80 mg etil-[(E)-7-(l-fenil-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il)-3- -hidroxi-5-oxo-hept-6-enoát]-ot kapunk, narancsszínű mézga formájában. NMR-spektrum (CDCb): 1,26 (3H, t, J=7 Hz), 1,55 (6H, d, J=7 Hz), 2,48 (2H, d, J=7 Hz), 2,55 (2H, d, J=7 Hz), 3,76 (1H, szeptett, J=7 Hz), 4,19 (2H, q, J=7 Hz), 4,41 (1H, kvintett, J=7 Hz), 5,71 (1H, d, J=16 Hz), 6,73 (1H, d, J=8 Hz), 7,01-7,59 (9H, m), 7,03 (1H, d, J=8 Hz), 7,04 (1H, d, J=16 Hz). Tömegspektruma (elektronütköztetéses): m/e=469. 5. példa Az E jelű vegyület előállítása 230 mg, a 4. példában leírtak szerint előállított etil-l(E)-7-(l-fenil-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il)-3-hidroxi-5-oxo-hept-6-enoát], 120 mg nátrium-hidroxid és 10 ml metanol elegyét argon atmoszférában, szobahőmérsékleten, 5 óra hosszáig keverjük. Ezután 10 ml vizet adunk hozzá, és az oldatot tömény ecetsavval pH 5-re savanyítjuk. A zavaros oldatot extraháljuk 4x50 ml dietil-éterrel, az éteres extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, amikor is 80 mg (E)-7-(l-fenil-3-izopropil-pirrolo -[2,l-a]izokinolin-2-il)-3-hidroxi-5-oxo-6-hepténsavat kapunk, amely egy sárgásbarna hab, és amelynek olvadáspontja 95-100 °C. NMR-spektruma (CDCb és D2O): 1,56 (6H, d, J=7 Hz), 2,54 (2H, d, J=7 Hz), 2,55 (2H, d, J=7 Hz), 3,76 (1H, szeptett, J=7 Hz), 4,42 (1H, kvintett, J=7 Hz), 5,68 (1H, d, J=16 Hz), 6,75 (1H, d, J=8 Hz), 7,03-7,57 Í9H, m), 7,84 (1H, d, J=8 Hz), 7,86 (1H, d, J=16 Hz). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
