201070. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo-izokinolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
25 HU 201070 B 26 rítjuk, csontszénnel derítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot metanolból kristályosítva 6,9 g etil— (l-fenil-3-metil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-karboxilátot) kapunk, 119- -121 °C-on olvadó, színtelen kristályok formájában. NMR-spektruma (CDCh): 0,91 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,81 (3H, s), 4,07 (2H, q, J=7,5 Hz), 6,83 (111, d, J=4 Hz), 7,10 (111, dt, J=1 és 4 Hz), 7,16-7,56 (8H, m), 7,64 (1H, d, J=4 Hz). Az 1. hivatkozási példában, a c)-tól g)-ig terjedő pontok alatt leírt eljárásokat követve állítjuk elő az alábbi vegyületeket: b) l-fenil-2-(hidroxi-metil)-3-metil-pirrolo[2,l-a]izokinolin, viasszerű, szilárd anyag; c) l-fenil-3-metil-pirrolo-[2,l-a]izokinolin-2-karboxaldehid, sárga, 174-179 °C olvadáspontú, szilárd termék, NMR-spektruma (CDCh): 2,84 (3H, s), 6,90 (111, d, J=7 Hz), 7,16 (1H, dt, J=2 és 8 Hz), 7,30 (1H, dt, J=2 és 8 Hz), 7,40-7,60 (711, m), 7,67 (111, d, J=7 Hz), 9,79 (1H, s); d) etil—[(E)—3—(l-fenil-3-metil-pirrolo-[2,l-a]izokinolin-2-il)-propenoát], csillogó sárga kristályok, olvadáspontja 148-152 °C, NMR-spektruma (CDCh): 1,14 (3H, t, J=7 Hz), 2,63 (3H, s), 4,16 (2H, q, J=7 Hz), 5,63 (1H, d, J=16 Hz), 6,79 (1H, d, J=7 Hz), 7,10 (1H, dt, J=2 és 8 Hz), 7,18-7,65 (8H, m), 7,62 (1H, d, J=7 Hz), 7,76 (1H, d, J=16 Hz); e) (E)-3-(l-fenil-3-metil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il)-propen-l-ol, olaj; f) (E)-3-(l-fenil-3-metil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il)-pi'openal, sárga, 151-155 °C-on olvadó szilárd termék, NMR-spektruma (CDCh): 2,64 (3H, s), 6,01 (111, dd, J=8 és 15 Hz), 6,82 (1H, d, J=8 Hz), 7,11 (1H, dt, J=2 és 8 Hz), 7,20-7,65 (10H, m), 7,61 (1H, d, J=8 Hz), 9,41 (1H, d, J=8 Hz). g) Az 1. hivatkozási példa h) pontjában ismertetett eljárást követve, azonban etil-acetoacetát helyett metil-acetoacetáttal hajtva végre a reakciót, egy olajat kapunk, ami etil-[(E)-7-(l-fenil-3-metil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il)-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoát]. 5. hivatkozási példa a) 85,7 g metil-(3-oxo-pentanoát), 81,7 g 4-fluor-benzaldehid, 6 ml piridin, 15 ml vízmentes tömény ecetsav és 400 ml toluol elegyét keverés közben, visszacsepegő hűtő alatt forraljuk 18 órán át, miközben a vizet egy Dean-Stark-feltéttel leválasztjuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, dietil-éterrel meghígítjuk, és mossuk híg, vizes nátrium-klorid-oldattal, majd vízzel, végül magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot bepárolva, majd a maradékot desztillálva 114 g halványsárga olaj formájában metil-[2-(4-fluor-benzilidén)-3-oxo-pentanoát] szín- és anti-izoinerjeinek keverékét kapjuk, amelynek forráspontja 0,1 és 0,4 Hgmm között változó nyomáson 108-140 °C. NMR-spektruma (CDCh): 0,90 és 0,96 (3H, két triplett, J=7 Hz), 2,59 és 2,76 (2H, két kvartett, J=7 Hz), 3,82 és 3,85 (31), két szingulett), 7,00- -7,16 (2H, m), 7,28-7,52 (2H, m), 7,57 és 7,67 (1H, két szingulett). b) 52,0 g metil-[2-(4-fluor-benzilidén)-3-oxo-pentanoát], 25,4 g benzaldehid, 22 g trietil-amin, 6,3 g 5-(2-hidroxi-etil)-3,4-dimetil-tiazolium-jodid és 100 ml etanol elegyét 16 órán át, visszacsepegó hűtő alatt forraljuk. Az oldatot lehűtjük, meghígitjuk metilén-dikloriddal, és mossuk 2 N sósavval, híg, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel, végül magnézium-szulfáton szárítjuk. Vákuumban ledesztillálva az oldószert és a maradékot forró metanolból kristályosítva, majd szűrve, 104-109 °C-on olvadó piszkosfehér kristályok formájában kapjuk a metil-[4-fenil-3-(4-fluor-fenil)-4-oxo-2-(l-oxo-propil)-butanoát]-ot, amelynek tömege 21,5 g. NMR-spektruma (CDCh): 0,81 és 1,08 (3H, két triplett, J=? Hz), 1,80-2,04 és 2,46-2,80 (2H, két sorozat multiplett), 3,53 és 3,68 (3H, két szingulett), 4,58 és 4,62 (1H, két dublett, J=10 Hz), 5,39 és 5,42 (1H, két dublett, J=10 Hz), 6,96 (2H, t, J=8 Hz), 7,20-7,60 (5H, m), 7,90-8,00 (2H, m). c) 25,5 g metil-[4-fenil-3-(4-fluor-fenil)-4-oxo-2-(l-oxo-propil)-butanoát], 8,55 g amino-acetaldehid-diinetil-acetál és 240 ml vízmentes tömény ecetsav elegyét nitrogéngáz atmoszférában, visszacsepegó hűtő alatt, 16 óra hosszáig forraljuk. Lehűtés után az oldatot keverés közben, lassan, 120 ml tömény kénsavhoz csurgatjuk, miközben jeges hűtéssel a hőmérsékletet 15 °C alatt tartjuk. Az elegyet további 30 percen át keveredni hagyjuk, majd vízre öntjük, aminek eredményeképpen barna csapadék válik le. Szűrés után ezt az anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 60-80 °C forráspontú petroléter és dietil-éter 1:2 térfogatarányú elegyét használva. A kapott termék metil[3-etil-l-(4-fluor-fenil)-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2- -karboxilát], amelynek tömege 5,8 g. NMR-spektruma (CDCh): 1,31 (311, t, J=7 Hz), 3,31 (2H, q, J=7 Hz), 3,62 (3H, s), 6,82 (1H, d, J=8 Hz), 7,00-7,42 (7H, m), 7,49 (1H, dd, 2 és 8 Hz), 7,69 (1H, d, J=8 Hz). A termék további átalakítását az 1. hivatkozási példa o-h) pontjaiban leírtak szerint végezzük, és így az alábbi vegyületeket állítjuk elő: d) 3-etil-l-(4-fluor-fenil)-2-(hidroxi-metil)-pirrolo[2,l-a]-izokinolin, sűrű olaj; e) 3-etil-l-(4-fluor-fenil)-pirrolo[2,l-a]-izokinolin-2-karboxaldehid, sárga kristályos termék; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
