201070. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo-izokinolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
27 HU 201070 B 28 f) etil-[(E)-3-[3-etil-l-(4-fluor-fenil)-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il]-propenoét], mélysárga, 142-144 °C-on olvadó kristályos termék, NMR-spektruma (CDCh): 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1,34 (3H, t, J=7 Hz), 3,10 (2H, q, J=7 Hz), 4,18 (2H, q, J=7 Hz), 5,62 (1H, d, J=16 Hz), 6,78 (1H, d, J=8 Hz), 7,05-7,56 (811, m), 7,66 (1H, d, J=8 Hz), 7,71 (1H, d, J=16 Hz); g) (E)-3-[3-etil-l-(4-fluor-fenil)-pirrolo-[2,l-a]izokinolinin-2-il]-propen-l-ol, mézga; h) (E)-3-l3-etil-l-(4-fluor-fenil)-pirrolo-[2,l-a]izokinolin-2-il]-propenal, narancssárga kristály, NMR-spektruma (CDCh): 1,34 (3H, t, J=8 Hz), 3,14 (2H, q, J=8 Hz), 6,02 (1H, dd, J=8 és 16 Hz), 6,83 (1H, d, J=7 Hz), 7,04-7,60 (9H, m), 7,69 (1H, d, J=7 Hz), 9,43 (1H, d, J=8 Hz). i) Az 1. hivatkozási példában, a h) pont alatt ismertetett eljárást követve, azonban metil-acetoacetótot használva etil-aeetoacetát helyett, állítjuk elő az etil—[(E)—7—(3—etil— 1 — -(4-fluor-fenil)-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-ilJ-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoét]-ot, amelynek NMR-spektruma (CDCh): 1,20-1,35 (6H, m), 2,70 (2H, m), 3,04 (2H, q, J=7 Hz), 3,47 (2H, s), 4,22 (2H, q, J=7 Hz), 4,59 (1H, q, J=6 Hz), 5,44 (1H, dd, J=6 és 16 Hz), 6,52 (111, dd, J=2 és 16 Hz), 6,75 (1H, d, J=8 Hz), 7,00-7,45 (7H, m), 7,49 (1H, dd, J=1 és 7 Hz), 7,67 (1H, d, J=8 Hz). 6. hivatkozási példa a) Az 1. hivatkozási példa a) pontja alatt ismertetett eljárás szerint, azonban a kiindulási anyagként használt l-ciano-2-izobutiril-l,2-dihidroizokinolint megfelelő menynyiségű l-ciano-2-(4-fluor-benzoil)-l,2-dihidroizokinolínra felcserélve állítunk elő 1-amino-3-(4-fluor-fenil)-oxazolo[4,3-a]izokinolinium-(tetrafluoro-borát)-ot. A termék sárga kristályos anyag, amelynek olvadáspontja 198-200 °C, bomlás közben. b) Az 1. hivatkozási példa b) pontja szerint eljárva, azonban etil-(fenil-propiolát) helyett megfelelő mennyiségű metil-(4-metil-pent-2-inoát)-ot reagáltatva, és oldószerként l,3-dimetil-imidazolin-2-ont alkalmazva, színtelen, 114-115 °C-on olvadó kristályok formájában, metil-[3-(4-fluor-fenil)-l-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-karboxilát]-ot kapunk. NMR-spektruma (CDCh): 1,55 (6H, d, J=7 Hz), 3,69 (3H, s), 4,01 (1H, szeptett, J=7 Hz), 6,63 (1H, d, J=8 Hz), 7,12-7,56 (8H, m), 8,25 (1H, d, J=8 Hz). Tömegspektrum (elektronütkőztetéses): m/e=361. Az 1. hivatkozási példában leírtak szerint a c-h) pontokban ismertetett reakciólépéseken végigmenve állítjuk elő az alábbi vegyületeket: c) 3-(4-fluor-feni))-2-(hidroxi-metil)-l-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin, 121—-123 °C-on olvadó, színtelen, kristályos anyag, NMR-spektruma (CDCh és D2O): 1.62 (6H, d, J=7 Hz), 4,03 (1H, szeptett, J=7 Hz), 4,71 (2H, s), 6,60 (1H, d, J=8 Hz), 7,16-7,60 (8H, m), 8,25 (1H, d, J=8 Hz); tömegspektruma (elektronütköztetéses): m/e=333; d) 3-(4-fluor-fenil)-l-izopropil-pirrolo-[2,l-a]izokinolin-2-karboxaldehid, sárga kristályos anyag, amelynek olvadáspontja 175-178 °C, NMR-spektruma (CDCh): 1,60 (1H, d, J=7 Hz), 4,18 (1H, szeptett, J=7 Hz), 6,69 (1H, d, J=8 Hz), 7,11-7,58 (811, ni), 8,32 (111, d, J=8 Hz), 9,92 (1H, s); tömegspektruma (elektronütköztetéses): m/e=331; e) etil-[(E)-3-[3-(4-fluor-fenil)-l-izopropil-pirrolo-[2,l-a]izokinolin-2-il]-propenoát], halványsárga, 186-188 °C olvadáspontú, szilárd termék, NMR-spektruma (CDCh): 1,26 (3H, L, J=7 Hz), 1,58 (6H, d, J=7 Hz), 4,06 (111, szeptett, J=7 Hz), 4,17 (2H, d, J=7 Hz), 5,55 (1H, d, J=16 Hz), 6,59 (1H, d, J=8 Hz), 7,18-7,53 (8H, m), 8,05 (111, d, J=16 Hz), 8,25 (1H, d, J=8 Hz); tömegspektruma (elektronütköztetéses): m/e=401; f) (E)- 3- [ 3- (4-fluor-fenil)- 1-izopropilpirrolo[2,l-a]-izokinolin-2-il]-propen-l-ol, sárga viszkózus olaj, NMR-spektruma (CDCh): 1,55 (6H, d, J=7 Hz), 4,01 (1H, szeptett, J=7 Hz), 4,11 (2H, dd, J=1 és 6 Hz), 5,49 (1H, d, t, J=6 és 16 Hz), 6,54 (1H, d, J=8 Hz), 6,80 (1H, d, t, J=1 és 16 Hz), 7,1- -7,51 (8H, ni), 8,23 (1H, d, J=8 Hz); g) (E)-3-[3-(4-fluor-fenil)-l-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il]-propenal, sárga kristályos termék, amelynek olvadáspontja 157-160 °C, NMR-spektruma (CDCh): 1.62 (6H, d, J=7 Hz), 4,13 (1H, szeptett, J=7 Hz), 5,92 (1H, dd, J=8 és 16 Hz), 6,64 (111, d, J=8 Hz), 7,2-7,57 (8H, m), 7,86 (1H, d, J=16 Hz), 8,27 (1H, d, J=8 Hz), 9,48 (111, d, J=8 Hz). h) Az 1. hivatkozási példa h) pontjában leírtak szerint járunk el, azonban metil-acetoacetát helyett etil-acetoacetátot használunk kiindulási anyagként, amikor is narancsszínű, viszkózus olaj formájában kapjuk az etil-[(E)-7-[3-(4-fluor-fenil)-l-izopropil-pirrolo-[2,l-a]izokinolin-2-il]-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoát]-ot. NMR-spektruma (CDCh): 1,28 (3H, t, J=7 Hz), 1,54 (6H, d, J=7 Hz), 2,58-2,63 (2H, m), 3,43 (2H, s), 4,01 (1H, szeptett, J=7 Hz), 4,22 (2H, q, J=7 Hz), 4,61 (1H, m), 5,28 (1H, dd, J=7 és 16 Hz), 6,55 (1H, d, J=8 Hz), 6,85 (1H, dd, J=1 és 16 Hz), 7,14-7,52 (8H, m), 8,24 (1H, d, J=8 Hz). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
