201070. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo-izokinolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
23 HU 201070 B 24 -(l-fenil-3-izopropil-pirrolo(2,l-a]izokinolin-2-il)-propen-l-ol narancsszínű olaj, amelynek tömege 2,14 g. g) 2,14 g (E)-3-( l-fenil-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-i))-propen-l-ol, 17,4 g aktivált mangén-dioxid és 50 ml dietil-éter elegyét argongáz atmoszférában, 20 °C-on, 17 óra hosszat kevertetjük. Ezután a szuszpenziót szűrjük, és a szürletet bepároljuk, amikor is narancsvörös olaj marad viszsza. Ezt az olajat 40-60 °C-os forráspontú petroléter és dietil-éter 1:1 térfogatarányú elegyével eldörzsöljük, a kapott kristályokat szűrjük és mossuk ugyanazzal az oldószereleggyel, majd szárítjuk, aminek eredményeképpen sárga kristályok formájában nyerjük az (E)-3-(l-fenil-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il)-propenalt, amely 170 °C körül, bizonytalanul olvad. NMR-spektruma (CDCb): 1,6 (6H, d, J=7 Hz), 3,76 (Ili, szeptett, J=7 Hz), 5,72 (1H, dd, J=8 és 16 Hz), 6,75 (1H, d, 8 Hz), 7,0-7,6 (9H, m), 7,15 UH, d, J=16 Hz), 7,82 (1H, d, J-8 Hz), 9,43 (111, d, 8 Hz). Tömegspektrum: m/e=340 (M+H*). h) 12 mmól nátrium-hidríd 80%-os olajos szuszpenzióját hexánnal megmossuk, és áramló argongáz alatt megszárítjuk, majd felszuszpendáljuk 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban. A szuszpenziót argongáz atmoszférában kevertetjük és -10 °C-ra hütjük, majd hozzácsepegtetünk 1,23 g metil-acetoacetátot, és folytatjuk a kevertetést -10 °C-on még 30 percig. Ezután hozzáadunk 6,2 ml 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot és további 15 percen át keverjük a reakcióelegyet, majd a hőmérsékletet még mindig -10 °C-on tartva, cseppenként beadagoljuk 1,8 g (E>—3—(1—fe— nil-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il)-propenal 8 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. 1 órányi keverés után a reakcíóelegyet telitett vizes ammónium-klorid-oldattal megbontjuk, hagyjuk 20 °C-ra melegedni, majd a szerves fázist elválasztjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot összerázzuk 100 ml víz és 100 ml dietil-éter keverékével, az oldószeres fázist elválasztjuk, a vizes fázist pedig 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist mossuk nátrium-klorid-oldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepóroljuk, aminek eredményeként narancsszínű olaj marad vissza. A párlási maradékot azután szilikagélen, eluensként 40-60 °C-os forráspontú petroléter és dietil-éter elegyét alkalmazva, flash-ki’omatográfiával tisztítjuk. A kapott termék metil-[(E)-7-(l-fenil-3-izopropil-pirrolo[2,l-a)izokinolin-2-il)-5-hidroxi-3-oxo-hept-6- -enoát], sárga mézga. NMR-spektruma (CDCb): 1,50 (6H, d, J=7 Hz), 2,48 (1H, széles s), 2,54-2,6 (2H, m), 3,45 (2H, s), 3,64 (1H, szeptett, J=7 Hz), 3,74 (3H, s), 4,54 (1H, m), 5,21 (1H, dd, J=16 és 6 Hz), 6,64 (1H, d, J=16 Hz), 6,70 (1H, d, J=8 Hz), 7,0-7,54 (9H, m), 7,83 (1H, d, J=8 Hz). A 2. hivatkozási példa h) pontjában leírtak szerint eljárva, azonban metil-acetoacetát helyett etil-acetoacetátot adva a reakcióelegyhez megfelelő mennyiségben, 7,34 g etil— -[(E)-7-(l-fenil-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il)-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoát]-ot kapunk halványsárga olaj formájában. NMR-spektruma (CDCb és D2O): 1,26 (311, t, J=7 Hz), 1,50 (6H, d, J=7 Hz), 2,53-2,59 (2H, m), 3,43 (2H, s) 3,64 (1H, szeptett, J=7 Hz), 4,20 (2H, q, J=7 Hz), 4,54 UH, m), 5,22 (1H, dd, J=16 és 7 Hz), 6,64 UH, dd, J=16 és 1 Hz), 6,70 (111, d, J=8 Hz), 7,0-7,54 (911, m), 7,83 (111, d, J=8 Hz). 2. hivatkozási példa 3. hivatkozási példa 0,94 g, a 2. hivatkozási példában leírtak szerint előállított etil-[(E)-7-(l-fenil-3-izopropil-pirrolol2,l-a]izokinolin-2-il)-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoát]-ot feloldunk 42 ml etanolban, és 0,254 g 5 tömegszázalékos csontszenes palládiumkatalizátor, valamint 0,226 g kalcium-karbonátra lecsapott, 5 tömegszázalékos palládiumkatalizátor jelenlétében, hidrogéngáz atmoszférában katalitikusán hidrogénezzük. A katalizátort azután kiszűrjük az oldatból, a szürletet bepároljuk, aminek eredményeként 0,98 g világoszöld mézga formájában, etil—£ 7—(l-fenil-3-izopropil-pirrolo-[2,l-a]-izokinolin-2-il)-5-hidroxi-3-oxo-heptanoát]-ot kapunk. 4. hivatkozási példa a) 10,6 g benzoin, 8,1 g etil-acetoacetát, 6,3 g amino-acetaldehid-dimetil-acetál, 13,8 g cink-klorid és 100 ml etanol elegyét keverjük és visszacsepegő hűtő alatt forraljuk 40 órán át. Ezután a reakcióelegyet 800 ml vízre öntjük és addig keverjük, amíg finom eloszlású csapadék válik ki. Az elegyet szűrjük, a kiszűrt terméket vízzel mossuk, majd vákuumban, 75 °C-on megszárítjuk, amikor is 18,08 g halványsárga, finom por formájában kapjuk az etil-[4,5-difenil-2-metil-l-(2,2-dimetoxí-etil)-pirrol-3-karboxilat]-ot. 18,0 g etil-[4,5-difenil-2-metil-l-(2,2-dimetoxi-etil)-pirrol-3-karboxilát)-ot 75 ml vízmentes ecetsavban szuszpendálunk, és 100 ml tömény kénsavhoz adjuk a szuszpenziót. A hőmérsékletet jeges fürdővel 50 °C alatt tartva 10 percig kevertetjük az elegyet, majd állandó jeges hűtés közben még 20 percen át, végül 1 liter tört jég és 95 g nátrium-hidroxid 1 liter vízzel készült oldatának elegyére öntjük. A kapott oldatot 3x500 ml metílén-dikloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázist mossuk híg nátrium-klorid-oldattal, magnézium-szulfáton szá5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
