201070. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo-izokinolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
21 HU 201070 B 22 olvadó, halványsárga szilárd anyag, amelynek tömege 8,55 g. NMR-spektruma (CD3CN): 1,44 (611, d, J=7 Hz), 3,G8 (1H, szeptett, J=7 Hz), 5,90 (211, széles s), 7,27 (1H, d, J=8 Hz), 7,48-7,72 (4H, m), 7,92 (1H, d, J=8 Hz) Tömegspektruma (gyorsatom-bombázásos): m/e=227. b) 9,1 g l-amino-3-izopropil-oxazolo-[4,3-a]izokinolinium-(tetrafluoro-borát)-ot feloldunk 90 ml acetonitrilben, és keverés közben, 50 °C hőmérsékleten 10,1 g (0,058 mól) etil-(fenil-propiolót)-ot adunk hozzá. Az oldatot ezután visszacsepegó hűtő alatt 30 percig forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sűrű, barnás narancsszínű olajat 4x100 ml forró petroléterrel extraháljuk, és az extraktumokat egyesítve, vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen, eluensként 40-60 °C-on forró petroléter és dietil-éter 19:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva, flash-kromatográfiával tisztítjuk, ami után állás közben etil-( l-fenil-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-karboxilát) kristályosodik ki. A színtelen kristályok tömege 1,7 g, olvadáspontja 82-84 °C. NMR-spektrum (CDCb): 0,88 (3H, t, J=7 Hz), 1,52 (6H, d, J=7 Hz), 4,01 (2H, q, J=7 Hz), 4,14 (111, szeptett, J=7 Hz), 6,75 (1H, d, J=8 Hz), 7.00- 7,50 (9H, m), 7,85 (1H, d, J=8 Hz). c) 6,25 g etil-(l-fenil-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-karboxilát)-ot feloldunk 100 ml vízmentes dietil-éterben, és -2 °C-on, argongáz atmoszférában, 2,7 g lítium-(tetrahidrido-aluminát) 160 ml dietil-éterrel készült oldatához adjuk. Az elegyet -5 és 0 °C közötti hőmérsékleten 5 óra hosszáig kevertetjük, majd cseppenként 50 ml etil— -acetátot adunk hozzá, hogy a reagenst elbontsuk, és végül 100 ml 1 N sósavat adagolunk a reakcióelegyhez, miközben a hőmérsékletet végig 10 °C alatt tartjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 2x150 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, majd az egyesített oldószeres fázist 300 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeként ragacsos szilárd anyag formájában, 5,1 g l-fenil-2-(hidroxi-metil)-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolint kapunk. NMR-spektruma DMS0-d6): 1,48 (6H, d, J-7 Hz), 3,65 (1H, szeptett, J=7 Hz), 4,3 (2H, d, J=4 Hz), 4,5 (1H, széles t, J=4 Hz), 6,85 (1H, d, J=8 Hz), 7.0- 7,7 (9H, m) 8,1 (1H, d, J=8 Hz). d) 2,05 g l-fenil-2-(hidroxi-metil)-3- -izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin, 22,56 g aktivált mangán-dioxid és 120 ml dietil-éter elegyét argongáz atmoszférában, szobahőmérsékleten, 16 órán át keveredni hagyjuk. A szuszpenziót ezután megszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen, eluensként 40-60 °C forráspontú petroléter és dietil-éter 3:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva, flash-kromatográfiával tisztítjuk. Az igy kapott 134-136 °C olvadásponté 1-fenil-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokínolin-2-karboxaldehid tömege 1,3 g. A termék egy sárga, szilárd anyag. NMR-spektruma (CDCb): 1,54 (6H, d, J=7 Hz), 4,3 (111, szeptett, J=7 Hz), 6,82 (1H, d, J=8 Hz), 7,06-7,54 (911, m), 7,89 (Ili, d, J=8 Hz), 9,76 (1H, s). Tömegspektruma (elektronütköztetéses): m/e=313. e) 12 mmól nátrium-hidridet tartalmazó 80%-os olajos diszperziót hexánnal megmossuk, és argongázáramban megszáritunk. Ezután a nátrium-hidridet 20 ml tetrahidrofuránban felszuszpendáljuk, a szuszpenziót -15 és -9 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, és argongáz alatt, keverés közben, cseppenként, 2,7 g trietil-(foszfonil-acetát)-ot adunk hozzá. Az elegyet 45 percen át keverjük, majd cseppenként beadagoljuk 2,5 g l-fenil-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-karboxaldehid 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, miközben a hőmérsékletet -15 és -9 °C között tartjuk. Ezen a hőmérsékleten még 45 percig kevertetjük az elegyet a beadagolást követően, majd hagyjuk 20 °C-ra melegedni, és hozzáadunk 50 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot, valamint 50 ml dietil-étert. A szerves fázist elválasztjuk, mossuk 50 ml nátrium-klorid-oldattal, magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. Az így kapott sárga olajat ezután szilikagélen, eluensként 40-60 °C forrásponté petroléter és dietil-éter 3:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva, flash-kromatográfiával tisztítjuk. A termék 2,66 g, 145-146 °C-on olvadó, színtelen szilárd anyag; etilt (E)—3— (l-fenil-3-izopropil-pirrolo-[2,l-a]izokinolin-2-il)-propenoát]. NMR-spektruma (CDCb): 1,24 (3H, t, J=7 Hz), 1,56 (6H, d, J=7 Hz), 3,78 (111, szeptett, J=7 Hz), 4,16 (2H, q, J=7 Hz), 5,42 (1H, d, J=16 Hz), 6,73 (1H, d, J=8 Hz), 7,02-7,58 (9H, m), 7,86 (1H, d, J=8 Hz), 7,89 (1H, d, J=16 Hz). Tömegspektruma (elektronütköztetéses): m/e=383. f) 2,4 g etil-[(E)-3-(l-fenil-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]-izokinolin-2-il)-propenoát] 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben, argongáz atmoszférában, cseppenként beadagolunk 16,8 ml 1,5 M toluolos diizobutil-alumínium-hidrid oldatot. A reakcióelegyet 30 percen át 0 °C-on kevertetjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten, cseppenként, 50 ml telített vizes nátrium-szulfát-oldatot adunk hozzá. A kapott gélt 20 °C-ra engedjük melegedni, majd annyi 2 N sósavat adunk hozzá, hogy a gél feloldódjék. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist extraháljuk 50 ml dietil-éterrel, majd az egyesitett szerves fázist mossuk nátrium-klorid-oldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az igy kapott (E)-3-5 10 15 20 25 30 35 40 .45 50 55 60 65 13
