201069. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklikus piridon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készit mények előállítására
15 HU 201069 B 16 kol-dimetil-étert stb.), ketonokat (pl. etil-metil-ketont stb.) alkalmazhatunk. Az átrendeződést 80 °C-on vagy ennél magasabb hőmérsékleten hajtjuk végre. A (VIIIc) általános képletű karbonsav-halogenideket a megfelelő (la) általános képletű karbonsav és halogénezöszer reakciójával állíthatjuk elő. Halogénezőszerként pl. tionil-kloridot, oxalil-klór időt, foszfor-pentakloridot vagy hasonló szereket alkalmazhatunk. Az eljárás előnyös kivitelezési módja szerint tionil-klorid fölöslegében, külön oldószer nélkül, szobahőmérsékleten dolgozhatunk. A (Vilid) általános képletű diazoketonokat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VIIIc) általános képletű karbonsav-halogenidet inert szerves oldószerben diazometánnal reagáltatunk. Oldószerként pl. étereket (mint pl. tetrahidrofuránt, dioxánt vagy dietil-étert) alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen kb. 0 °C és kb. 10 °C közötti hómérséklet-tartományban hajthatjuk végre. A (Vilié) általános képletű vegyületeket az a) eljárással analóg módon, kiindulási anyagként a megfelelő HC =C-CH(OR7)(OR8) általános képletű vegyületet alkalmazva állíthatjuk elő (mely képletben R7 és R8 jelentése a fent megadott). A (VlIIf) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (Ib*) általános képletű vegyületet inert oldószerben (pl. valamely éterben, mint pl. dioxánban) bázis (pl. valamely bázikus amin, mint pl. piridin) jelenlétében klór-hangyasav-fenil-észterrel reagáltatunk. A kiindulási anyagként felhasznált többi vegyület önmagában ismert vegyületcsalédokhoz tartozik. Az (I) általános képletű vegyületek - mint már említettük - értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek a vegyületek különösen kifejezett izomrelaxáns, szedativ-hipnotikus, antikonvulzív és/vagy anxiolitikus tulajdonságokat mutatnak, ugyanakkor toxicitásuk csekély. Az (I) általános képletű vegyületek fenti tulajdonságait az ilyen típusú hatások meghatározására általánosan használatos és elismert antipentetrazol-teszttel igazoljuk. Az állatkísérletek során patkányoknak a teszt-vegyületet orálisan, majd 30 perc elteltével 120 mg/kg Pentetrazolt intraperitoneálisan beadunk. A védetlen kísérleti állatokon 1-4 nappal az injekció befecskendezése után Emprosthotonust és az első és/vagy hátsó végtagok tonikus megmerevedéseit tapasztaljuk. A teszt-vegyületek minden dózisához 10-10 kísérleti állatot alkalmazunk. A megvédett kísérleti állatok megszámlálása után az EDso értéket a Probit-módszerrel határozzuk meg. EDso értéknek a teszt-vegyület azon dózisát tekintjük, amely a kísérleti állatok 50%-át a Pentetrazol által előidézett görcsszerű rohamoktól megvédi. Az (A) általános képletű vegyületek számos jellegzetes képviselőjével kapott eredményeket az I. táblázatban tüntetjük fel. A táblázatban a vegyületek akut toxicitását (DLso) is megadjuk (mg/kg-ban; egéren egyszeri orális adagolás után). I. táblázat Teszt-vegyület EDso mg/kg p.o. LDso mg/kg p.o. A 3.1 >3000 B 0.44 >3000 C 0.56-D 0.23-E 1.4-F 3.3 3000 G 8.2 >5000 H 0.29 >5000 Az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk; A = 4-{(10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-il)-karbonil}-morfolin; B = (R)-l-{(10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-il)-karbonil}-2-(metoxi-metil)-pirrolidin; C = l-{(10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-il)-karbonil}-3- -metoxi-azetidin; D = 10-klór-6,7-dihidro-N,N-dimetil-4-oxo-3- -fenil-4H-pirido[l,2-a]ftalazin-l-karboxamid; E = (R)-l-{(4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-il)-karbonil}-3-metoxi-pirrolidin; F = l-{(4,5-dihidro-4-metil-7-oxo-8-fenil-7H- piridot 1,2- b ] tieno(2,3- d jpiridazin-10—íl )- kar bonil}- 3- metoxi-azetidin; G - l-{(4,5-dihidro-5-metil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-il)-kar bonil }-3-metoxi-azetidin; H = 4,5-dihidro-N,N-dimetil-7-oxo-8-fenil-7H- piridot 1,2- b ] tie no[ 2,3-d ]pir idazin-10- -karboxamid. Az (A) általános képletű vegyületeket és a bázikus helyettesítőket hordozó (A) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savad díciós sóit a gyógyászatban alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítményeket orálisan (pl. tabletták, bevonatos tabletták, drazsék, kemény- és lágyzselatin-kapszulák, oldatok, emulziók vagy szuszpenziók), rektálisan (pl. kúpok) vagy parenterálisan (pl. injekciós oldatok) adagolható formában állíthatjuk elő. A gyógyászati készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (A) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóját gyógyászatilag al-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
