201069. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklikus piridon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készit mények előállítására
17 18 HU 201069 B kalmas, inert, szervetlen vagy szerves hordozóanyagokkal összekeverjük. A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatin-kapszulák hordozóanyagként pl. laktózt, kukoricakeményitót, vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit stb. tartalmazhatnak. A lágyzselatin-kapszulák készítéséhez hordozóanyagként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd vagy folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk, azonban a lágyzselatin-kapszulák - a hatóanyag tulajdonságaitól függően - hordozó nélkül is előállithatók. Az oldatok és szirupok hordozóanyagként pl. vizet, poliolokat, szacharózt, invertcukrot, glükózt stb. tartalmazhatnak. Az injekciós oldatok készítésénél hordozóanyagként pl. vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint, növényi olajokat stb. alkalmazhatunk. A kúpok hordozóanyagként pl. természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, féligfolyékony vagy folyékony poliolokat tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények továbbá konzerválószereket, oldásközvetitóket, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-, édesítőszereket, színezőanyagokat, aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket, bevonatanyagokat vagy antioxidánsokat tartalmazhatnak. A gyógyászati készítményekhez gyógyászatilag értékes további anyagokat is adhatunk. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint a gyógyászati készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely, a korábbiakban ismertetett eljárással előállított (A) általános képletü vegyületet vagy egy bázikus helyettesitőket tartalmazó (A) általános képletű vegyület gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóját és adott esetben egy vagy több gyógyászatilag alkalmas további anyagot galenikus formára hozunk. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületeket - mint már említettük - betegségek (különösen konvulziók és szorongásos állapotok) kezelésére alkalmazhatjuk. A találmányunk szerinti eljárással előállítható (A) általános képletü vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóikat továbbá izomrelaxáns, szedatív-hipnotikus, antikonvulziv vagy anxiolitikus tulajdonságokkal rendelkező gyógyászati készítmények előállítására alkalmazhatjuk. A dózis tág határokon belül változtatható és természetesen mindenkor az adott eset körülményei határozzák meg. Az orális napi dózis általában kb. 1 mg és kb. 10 mg közötti érték. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. I. példa 13,9 g 7-nitro-l(2H)-ftalazinont és 16,3 g Lawesson-reagenst 170 ml acetonitrilben 45 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet forrón szűrjük. A szűrletet jégfürdőn lehűtjük, a kiváló kristályokat vákuumban leszívatjuk, 5 vákuumban szárítjuk és átkristályositjuk. Sárga kristályok alakjában 7-nitro-l(2H)-ftalazin-tiont kapunk, op.: 233-234 °C (metanol és acetonitril elegyéből). 10 II. példa a) 66,95 g tieno[2,3-d]piridazin-7(6H)-ti- 15 ont argon-atmoszférában 3200 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, majd 102,7 g oC-bróm-fenil-ecetsav-kloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet kb. 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 121 ml 20 trietil-amint csepegtetünk hozzá és 25-30 °C-ra hűtjük. A reakcióelegyet kb. 40 percen át keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 1000 ml vízben és 200 ml éterben felvesszük és kb. 30 percen 25 át keverjük. A kiváló kristályokat szűrjük, vízzel és éterrel mossuk és egy éjjelen át szárítjuk. A megszárított kristályokat 1000 ml vízzel elkeverjük, majd vákuumban leszivatjuk. A vörösesibolya színű kristályokat viz- 30 zel mossuk és vákuumban szárítjuk. A kapott 3-hidroxi-2-fenil-tiazolo[3,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-4-ium-hidroxid (belső só) 260-264 °C-on bomlás közben olvad. A fenti eljárással analóg módon 35 b) 7-klór-l(2H)-ftalazin-tion és oC-bróm-fenil-ecetsav-klorid reakciójával 9-klór-3- -hidroxi-2-fenil-tiazolo[2,3-a]ftalazin-4-ium-hidroxidot (belső só), op.: 296-298 °C (kloroformos átkristályositás után); 40 c) 4-metil-tieno[2,3-d]piridazin-7(6H)-ti-on és oC-bróm-fenil-ecetsav-klorid reakciójával 7-hidroxi-4-metil-8-fenil-tiazolo[3,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-6-ium-hidroxidot (belső só) állítunk elő. 45 III. példa 0,41 g 7-nitro-l(2H)-ftalazin-tion és 50 0,37 g 3-fenil-2,2-oxirán-dikarbonitril 10 ml acetonnal képezett elegyét 30 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet jégfürdőn lehűtjük, a kapott ibolyaszinü kristályokat szűrjük, éterrel 55 mossuk és vákuumban szárítjuk. A kapott 9- -nitro-3-hidroxi-2-fenil-tiazolo[2,3-a]ftalazin-4-ium-hidroxid (belső só) 303-305 °C-on olvad. A fenti eljárással analóg módon 60 b) 7-klór-l(2H)-ftalazin-tion és 3-(p-klór-fenil)-2,2-oxirán-dikarbonitril reakciójával 9-klór-2-(p-klór-fenil)-3-hidroxi-tiazoT lo[2,3-a]ftalazinium-hidroxidot (belső só), op.: 300 °C felett (N,N-dimetil-formamid és dietil- 65 -éter elegyéböl); 11
