201069. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklikus piridon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készit mények előállítására
9 HU 201069 B 10 Az észter-hidrolízist előnyösen alkálifém-hidroxiddal (pl. nétrium-hidroxiddal vagy kélium-hidroxiddal) kis szénatomszámú alkoholban (pl. metanolban vagy etanolban) vagy kis szénatomszámú alkohol és víz elegyében hajthatjuk végre. A reakciót célszerűen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el, célszerűen az oldószer forráspontján dolgozhatunk. A d) eljárás szerint (la) általános képletű karbonsav és (VII) általános képletű alkohol észterezési reakciójával Rd helyén -(A1)»-CO-0-A21-Ri általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet állítunk elő (ahol A1, A21, R1 és m jelentése a fent megadott). Az észterezést pl. észterezó reagens jelenlétében, inert szerves oldószerben végezhetjük el. Reagensként pl. N-metil-2-klór—piridinium-jodidot vagy hasonló vegyületeket, szerves szulfonsav-halogenideket (pl. metilszulfonil-kloridot, p-toluolszulfonil-kloridot vagy mezitilénszulfonsav-kloridot) alkalmazhatunk. Oldószerként pl. halogénezett szénhidrogéneket (pl. metilén-kloridot, kloroformot stb.) alkalmazhatunk. Bázisként pl. tercier aminokat (pl. trietil-amint, tri-n-butil-amint stb.) használhatunk. A reakciót előnyösen szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Az észterezést oly módon is elvégezhetjük, hogy az (la) általános képletű karbonsavat előbb reakcióképes származékká alakítjuk és ezt bázis jelenlétében reagáltatjuk a (VII) általános képletű alkohollal. Reakcióképes származékként előnyösen a megfelelő karbonsavkloridokat alkalmazhatjuk. Bázisként pl. a fent említett tercier aminokat alkalmazhatjuk. A reakciót előnyösen szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el, célszerűen szobahőmérsékleten dolgozhatunk. Az A21 helyén kis szénatomszámú alkiléncsoportot és R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (VII) általános képletű alkoholokkal (azaz kis szénatomszámú alkoholokkal) történő észterezést oly módon is elvégezhetjük, hogy a karbonsavat az N,N-dimetil-formamid valamely di-(kis szénatomszámú alkil)-acetáljával reagáltatjuk. Ezt a reakciót előnyösen inert oldószerben (pl. aromás szénhidrogénben, mint pl. benzolban) a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben hajthatjuk végre. Az (la) általános képletű karbonsav vagy reakcióképes származéka és a (IX) vagy (X) általános képletű amin reakciójával - az a) eljárás szerint - olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben Rd jelentése -(A1)«-CO-NR2-A21-R1 vagy -(A1)»-CO-NR3R4 általános képletű csoport és A1, A21, R1, R2, R3, R4 és m jelentése a fent megadott. A (Villa) általános képletű karbonsav vagy reakcióképes származéka és ammónia vagy mono- vagy di-(kis szénatomszémú alkil)-amin reakciójával - ugyancsak az e) eljárás szerint - olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben R1 jelentése -NR3R4 képletű csoport és R3 és R4 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 3-7 tagú, kis szénatomszámú alkilcsoporttal és egy karbamoil- vagy mono- vagy di-(kis szénatomszámú alkil)-karbamoil-csoporttal helyettesített telített N-heterociklust képeznek, vagy további gyűrűtagként oxigénatomot is tartalmazhat. Az (la) vagy (Villa) általános képletű szabad karbonsavak felhasználása esetén az amidálási reakciót előnyösen kondenzálószer (pl. N-metil-2-klór-piridinium-jodid) jelenlétében, inert szerves oldószerben és bázis jelenlétében végezhetjük el. Oldószerként pl. aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt vagy xilolt), míg bázisként pl. a fent említett tercier aminokat alkalmazhatjuk. A reakcióképes savszármazékokat bázis jelenlétében közvetlenül reagáltathatjuk. a megfelelő aminokkal. Reakcióképes savszármazékként pl. karbonsavkloridokat alkalmazhatunk. Bázisként előnyösen tercier aminokat, míg oldószerként pl. aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt vagy xilolt) vagy étereket (pl. dioxánt) alkalmazhatunk. A reakciót mindkét esetben előnyösen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Az f) eljárás szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben Rd jelentése -(A1)«-0-A2l-R1 általános képletű csoport (ahol A1, A21, R1 és m jelentése a fent megadott) illetve amelyek a hidroxilcsoportot kis szénatomszámú alkil-éter alakjában tartalmazzák. Az (Ib’) és (XI) általános képletű vegyület illetve a szabad hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület és a (XII) általános képletű vegyület reakcióját célszerűen inert szerves oldószerben (pl. N,N-diraetil-formamidban vagy más hasonló oldószerben) végezhetjük el. Bázisként célszerűen erős bázisokat (pl. alkálifém-hidrideket vagy alkálifém-hidroxidokat, mint pl. nátrium-hidridet, kálium-hidroxidot vagy nátrium-hidroxidot) alkalmazhatunk. A reakciót célszerűen 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Az X helyén levő kilépő csoport előnyösen halogénatom (különösen klór-, bróm- vagy jódatom) vagy alkil- vagy arilszulfonil-oxi-csoport (pl. metánszulfonil-oxi- vagy p-toluolszulfonil-oxi-csoport) lehet. Kis szénatomszámú alkil-éterek előállítása esetén X helyén kis szénatomszámú alkoxiszulfonil-oxi-csoportot tartalmazó alkilezószereket is alkalmazhatunk, azaz di-(kis szénatomszámú alkil)-szulfátokat (pl. dimetil-szulfátot) is használhatunk. A g) eljárás során olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
