201069. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklikus piridon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készit mények előállítására

27

HU 201069 B

28

1) 10-klór-N,N-dietil-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-karboxamidból 10-klór-N,N-dietil-6,7-dihidro-6-metil-4-oxo-3-fenil~ -4H-pirido[2,l-a)ftalazin-l-karboxamidot (op.: 187-188 °C, toluolból);

ra) 10-klór-4-oxo-3-fenil-N,N-dimetil-4H-pirido-[2,l-a]ftalazin-l-karboxamidból 10- -klór-6,7-dihidro-3-fenil-N,N,6-trimetil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-karboxamidot (op.: 231--233 °C, acetonitrilből) állítunk elő.

4. példa

0,54 g 4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-karbonsav-metil-észtert 16 ml ecetsav-anhidridben szuszpendálunk és 3 órán ét kb. 100 °C-on melegítjük. A reakcióoldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot 32 ml vízben felveszszük és keverjük. Az elegyet kétszer 30 ml és egyszer 15 ml diklór-metánnal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú diklór-metán/aceton eleggyel eluáljuk. Éteres étkristályositás után 132-134 °C-on olvadó 5- -acetil-4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-karbonsav-metil-észtert kapunk. Kitermelés: 0,38 g (62,4%).

5. példa

Az V. VI. és 2. példában ismertetett eljárással analóg módon

a) 10-klór-3-(p-klór-fenil)-4-oxo-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-karbonsav-metil-észterből 4-{(10-klór-3-/p-klór-fenil/-6,7-dihidro-4-oxo-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-il)-karbonil}-morfolint (op.: 238-240 °C, acetonitrilből);

b) 10-klór-3-(m-klór-fenil)-4-oxo-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-karbonsav-metil-észterból 4-{(10-klór-3-/m-klór-fenil/6,7-dihidro-4- -oxo-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-il)-karbonil}-morfolint (op.: 256-259 °C, N,N-dimetil-formamid és metanol elegyéböl);

c) 10-klór-3- (o-klór-f enil )-4-oxo-4H-pirído[2,l-a]ftalazin-l-karbonsav-metil-észterből 4-{(10-klór-3-(o-klór-fenil)-6,7-dihidro-4- -oxo-4H-pirido[2,l-a)ftalazin-l-il)-karbonil}-morfolint (op.: 200-202 °C, etil-acetátból) állítunk elő.

6. példa

a) 1,26 g 4-{(10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-il)-karbonil}-morfolint 30 ml diklór-metánban argonatmoszférában oldunk, majd 1,01 g tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot, 1,4 g etiljodidot és 1,45 ml 50%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és a reakció befejeződéséig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 3 ml vizet adunk, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot kovasav gélen kromatografáljuk. Átkristélyositás után 288-289 °C-on olvadó (acetonitrilből) sárga kristályok alakjában 4-{(6-etil-10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-il)-karbonil}-morfolint kapunk. Kitermelés: 0,68 g (50,8%).

A fenti eljárással analóg módon 4—{(10— -klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-il)-karbonil}-morfolin és

b) benzil-klorid reakciójával 4-{(6-benzil-10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-il)-karbonil}-morfolint (op.: 180-183 °C, toluol és dietil-éter elegyéböl)

állítjuk elő.

7. példa

2,62 g 4,5-dihidro-10-(hidroxi-metil)-8- -fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-7- -ont 80 ml N,N-dimetil-formamidban oldunk és az oldatot jégfürdőn 3 °C-ra hűtjük. Ezután részletekben 440 mg 55%-os nátrium-hidrid-diszperziót adunk hozzá és az utolsó részlet hozzáadása után további egy órán át keverjük. Ezután 1,5 g N-(klór-karbonil)-morfolin és 3 ml N,N-dimetil-formamid oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet további 45 percen át kb. 5 °C-on keverjük, majd 800 ml jeges vízbe öntjük. A kikristályosodó nyersterméket vízzel mossuk, szárítjuk, kovasavgélen kromatografáljuk és átkristályosítjuk. A kapott (4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-il)-metil-4- -morfolin-karboxilát 207-210 °C-on olvad (acetonitrilből). Kitermelés: 0,70 g (19,5%).

8. példa

Hatóanyagként A-vegyületet - azaz 4- -{(10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-il)-karbonil}-morfolint tartalmazó, alábbi összetételű gyógyászati készítményeket önmagukban ismert módszerekkel állítjuk elő:

a) Tabletták készítése

Komponens Mennyiség,

mg/tabletta

A-vegyület 5

Tejcukor 135

Kukoricakeményítő 51

Poli(vinil-pirrolidon) 8

Magnézium-sztearát 1

Tabletta össztömege: 200 mg

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

16