201069. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklikus piridon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készit mények előállítására

23

HU 201069 B

24

10-klór-6,7-dihidro-N,N-dimetil-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-karboxamidot (op.: 250-252 °C, etanolból);

d) 4-{(4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-il)-karbonil}-morfolinból 10:1 arányú metanol/ jégecet elegyben, azonban telített metanolos sósav hozzáadása nélkül 4—{(6,7—dihidro—4—oxo—3—fenil—4H—pirido[ 2,1—ajftalazin—1— -il)-karbonil}-morfolint (op.: 254-257 °C, acetonítrilból);

e) 7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-karbonsav-metil-észterból ecetsavban 4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[ 1,2-b]tieno[2,3-d Ipiridazin-10-karbonsav-metil-észtert (op.: 218 °C, acetonitrilből);

f) (R)-l-{(10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-il)-karbonil}-2-(metoxi-metil)-pirrolidinből (R)-l-{(10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-il)-karbonil}-2-(metoxi-metil)-pirrolidint (op.: 161-164 °C, etil-acetát és dietil-éter elegyéből);

g) 4-{(10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a)ftalazin-l-il)-karbonil}-morfolinból 4- -{(10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-il)-karbonil}-morfolint (op.: 256-258 °C, acetonitrilből);

h) (R)-l-{(10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-il)-karbonil}-3-metoxi-pirrolidinból (R)-l-{(10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-il)-karbonil}-3-metoxi-pirrolidint (op.: 180-181 °C,

acetonitrilből);

i) (S)—1—{(10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]-f talazin- 1-il )-karbonil)-3-metoxi-pirrolidinből (S)-l-{(10-klór-6,7-dihidro-4- -oxo-3-feníl-4H-pirido(2, l-a]f talazin-l-il)-karbonil}-3-metoxi-pirrolidint (op.: 179-181 °C,

acetonitrilből);

j) (R)-{(7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-il)-karbonil-2-pirrolidin-metanolból (R)-l-{4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10- -il)-karbonil}-2-pirrolidin-metanolt (op.:

218-219 °C, metanolból);

k) N-etil-N-(2-metoxi-etil)-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[ 1,2-b ]tieno[ 2,3-d Ipiridazin- 10-karboxamidból N-etil-4,5-dihidro-N-(2-metoxi-etil)-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3- -d Ipiridazin- 10-karboxamidot (op.: 148--149 °C, etil-acetátból);

l) N-(3-metoxi-propil)-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-karboxamidból 4,5-dihidro-N-(3-metoxi-propil)-7- -oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-karboxamidot (op.: 220-221 °C, acetonitrilből);

m) (R)-3-metoxi-(7-oxo-8-fenil-7H-pirido[ 1,2-b ]tieno[2,3-d Ipiridazin-10-il-(karbonil)-pirrolidinből (R)-l-{(4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[ 1,2-b ]tieno[ 2,3-d Ipiridazin-10- -il)-karbonil}-3-metoxi-pirrolidint (op.: 160--161 °C, etil-acetátból);

n) 4-{(7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2~b]tieno[2,3-d]piridazin-10-il)-karbonil}-morfolinból

4-{(4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]~ tieno(2,3-d]piridazin-10-il)-karbonil}-morfolint (op.: 275-278 °C, acetonitrilből);

o) 3-metoxi-l-{(4-metil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno(2,3-d]piridazin-10-il)-karbonil)-azetidinból rácéra l-{(4,5-díhidro-4-metil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-il)-karbonil}-3-metoxi-azetidint (op.: 169-170 °C, etanolból);

p) 3-metoxi-1- {(7-oxo-8-fenil-7H-pirido[ 1,2-b ]tieno[2,3-d Ipiridazin-10-il)-karbonil}-azetidinből l-{(4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno(2,3-d]piridazin-10-il)-karbonil}-3-metoxi-azetidint (op.: 254-255 °C,

N,N-dimetil-formamid és metanol elegyéból);

q) N,N-dietil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2- -b]tieno[2,3-d]piridazin-10-karboxamidból N,N-dietil-4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-karboxamidot (op.: 179-180 °C, etil-acetátból);

r) N,N-dimetil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[1,2- b ] tieno[2,3- d ] piridazin-10- kar boxamidból

4.5- dihidro-N,N-dimetil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d Ipiridazin-10-karboxamidot (op,: 246-250 °C, etanol és N,N-dimetil-formamid elegyéből);

s) (S)- 2- (me toxi- metil)-l-{(7 -oxo- 8-f e ni 1- -7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-il)-karbonilj-pirrolidinből (S)-l-{(4,5-dihidro-7- -oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b)tieno[2,3-d]piridazin-10-il)-karbonil}-2-(metoxi-metil)-pirrolidint (op.: 172-173 °C, etanolból);

t) (R)—2—(metoxi-metil)-l{(7-oxo-8-fenil-7H- pirido[ 1,2- b )tie no[ 2,3-d Ipiridazin-10—il)— -karbonilj-pirrolidinból (R)-l-{(4,5-dihidro-7- -oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-il)-karbonil}-2-( metoxi-metil )-pirrolidint (op.: 170-172 °C, etanolból);

u) N,N,4-trimetil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[ 1,2- b ] tieno[ 2,3- d ] piridazin-10- kar boxaraid ból

4.5- dihidro-N,N,4-trimetil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-karboxamidot (op.: 172-174 °C, toluolból);

v) 3-metoxi-1- {(4-oxo-3-fenil-4H-pirido[ l,2-a]ftalazin-l-il)-karbonil}-azetidinböl 1- -{(6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a)ftalazin-l-il)-karbonil}-3-metoxi-azetidint (op.: 196-197 °C, etanolból) állítunk elő.

2. példa

a) 2,7 g 10-klór-N,N-dietil-4-oxo-3-fenil-4H~pirido(2,l-a]ftalazin-l-karboxamidot 65 ml tetrahidrofuránban argon-atmoszférában

szuszpendálunk, majd 150 mg lítium-bór-hidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd további 75 mg litium-bór-hidridet adunk hozzá és a reakció befejeződéséig továbbkeverjük. A reakcióelegyet 300 ml jegesvizbe öntjük, a termék kikristályosodik. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk. Toluolos átkristályositás után 2,27 g (83,8%) 192-194 °C-on

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

14