201069. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklikus piridon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készit mények előállítására

21

HU 201069 B

22

Bzük, majd egymás után 6,52 ml trietil-amint és 1,4 g 3-hidroxi-azetidin-hidrokloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet a reakció befejeződéséig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolitjuk. A maradékot 200 ml víz és 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldat elegyével elegyítjük, majd kb. 2 °C-ra hűtjük és 30 percen át keverjük. A kristályokat vákuumban leszivatjuk és kétszer 15 ml vízzel mossuk. A kapott kristályokat vákuumban 70 °C-on szárítjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal háromszor extrahéljuk; az egyesített szerves fázisokat egyszer 50 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kristályokat a fentiek szerint nyert anyaggal egyesítjük és 150 ml éterrel 30 percen át keverjük. Az étert szűréssel eltávolítjuk és a sárga kristályokat szárítjuk. A kapott 3- -hidroxi-l-{(4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a)ftalazin-l-il)-karbonil}-azetidin 260-264 °C-on olvad (bomlás).

A fenti eljárással analóg módon 4-oxo-3- -fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-kar bonsavból kiindulva az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

b) morfolinnal reagáltatva 4-{(4-oxo-3- -fenil-4H-pirido[ 2, l-a]ftalazin- 1-il )-karbonil}-morfolint (op.: 246-248 °C, acetonitrilből);

c) (R)-2-(metoxi-metil)-pirrolidinnel reagáltatva (R )-2- (metoxi-metil)-l-{(4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-il)-karbonil}-pirrolidint (op.: 187-189 °C, etil-acetátból);

d) dimetil-aminnal reagáltatva N,N-diraetil-4-oxo-3-fenil-4H-pirido(2,l-a]ftalazin-l-karboxamidot, op.: 239-240 °C (etanolból);

e) (R)-3-metoxi-pirrolidinnel reagáltatva

(R) -3-metoxi-l-{(4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,la]ftalazin-l-il)-karbonil}-pirrolidint, op.:

208-209 °C (etanolból);

f) (S)-3-metoxi-pirrolidinnel reagáltatva

(S) -3-metoxi-l-{(4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-il)-karbonil}-pirrolidint, op.: 205-206 °C (acetonitrilből);

állítunk elő.

A fenti eljárással analóg módon 10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-karbonsavból kiindulva

g) N-etil-N-(2-metoxi-etil)-aminnal reagáltatva N-etil-N- (2-metoxi-etil )-10-klór-4--oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-karboxamidot (op.: 167 °C, etil-acetátból);

h) 3-metoxi-azetidinnel reagáltatva 1- -{(10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin- 1-il)- kar bonil}- 3-me toxi-azetidint (op.: 238-240 °C, acetonitrilből);

i) dimetil-aminnal reagáltatva N,N-dimetil-10-klór-4-oxo-3~fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-karboxamidot (op.: 244-246 °C, etanolból);

j) (R)-3-metoxi-pirrolidinnel reagáltatva

(R) -l-{(10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin- 1-il)- kar bonil}-3-metoxi-pirrolidint, op.: 204-206 °C (acetonitrilből);

k) (S)-3-metoxi-pirrolidinnel reagáltatva

(S) —!—{(10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]f talazin- 1-il)- kar bonil}-3-metoxi-pirrolidint (op.: 204-206 °C, acetonitrilből);

l) (S)-prolinollal reagáltatva (S)—1—{(10—-klór-4-oxo-3-f enil-4H-pirido[2, l-a]f talazin-1- -il)-karbonil}-2-pirrolidin-metanolt (op.:

245-255 °C, bomlás, acetonitrilből) állítunk elő.

A fenti eljárással analóg módon 4-metil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-karbonsavból kiindulva

m) dimetil-aminnal reagáltatva N,N,4-tri-metil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[l,2- -d]piridazin-10-karboxamidot (op.: 244--246 °C, etanolból);

n) 3-metoxi-azetidinnel reagáltatva 3- -metoxi-l-{(4-metil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]Lieno[2,3-dlpiridazin-10-il)-karbonil}-azetidint, (op.: 240-241 °C, etanolból);

o) (R)-2-(metoxi-metil)-pirrolidinnel reagáltatva (R)-2-metoxi-metil)-l-{(4-metil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-il)-karbonil}-pirrolidint (op.: 209-212 °C, etanolból);

P) (R)-prolinollal reagáltatva (R)-l-{(4- -metil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3- -d]piridazin-10-il)-karbonil}-2-pirrolidin-metanolt (op.: 271-274 °C, etanolból) állítunk elő.

1. példa

a) 1,26 g l-{(10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido(2,l-a)f talazin-l-il)-karbonil}-3-metoxi-azetidin és 0,75 g nátrium-ciano-bór-hidrid 30 ml metanollal képezett elegyét argon-atmoszférában telített metanolos sósavvad szobahőmérsékleten cseppenként elegyítjük. A reakció rövid idő alatt véget ér. A reakcióelegyet 70 ml jegesvizbe öntjük, a kiváló sárga kristályokat szűrjük, háromszor 2 ml vízzel mossuk és 60 °C-on vákuumban szárítjuk. A nyersterméket 1:1 arányú etil-acetát/aceton elegyböl étkristályositjuk. Sárgás, 238-239 °C-on olvadó kristályok alakjában 0,71 g (56,1%) l-{(10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-alftalazin-l-il)-karbonil}-3-metoxi-azetidint kapunk.

Oldószerként metanol helyett tetrahidrofurán és ecetsav elegyét is alkalmazhatjuk, azonban ez esetben metanolos sósavat nem adunk hozzá.

A fenti eljárással analóg módon

b) N-etil-10-klór-N- (2-metoxi-etil )-4-oxo-3-fenil-4H-piridof2,l-a]ftalazin-l-karboxamidból 10:1 arányú metanol/etil-acetát elegyben, azonban telített metanolos sósav hozzáadása nélkül N-etil-10-klór-6,7-dihidro-N-(2-metoxi-etil)-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l■ -a]ftalazin-1-karboxamidot (op.: 184-185 °C,

etil-acetátból);

c) 10-klór-N,N-dimetil-4-oxo-3-fenil-4H-piridol 2,1-a Jftalazin- 1-karboxamidból 10:1

arányú metanol/jégecet elegyben, azonban telített metanolos sósav hozzáadása nélkül

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13