201069. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklikus piridon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készit mények előállítására

c) 7-klór-l(2H)-ftalazin-tion és 3-(m-klór-fenil)-2,2-oxirén-dikarbonitril reakciójával 9-klór-2-(m-klór-fenil)-3-hidroxi-tiazolo[2,3-a]ftalazinium-hidroxidot (belső só), op.: 298-300 °C (N,N-dimetil-formamidból);

d) 7-klór-l(2H)-ftalazin-tion és 3-(o-klór-fenil)-2,2-oxirón-dikarbonitril reakciójával 9-klór-2-(o-klór-fenil-3-hidroxi-tiazolo[2,3-a]ftalazinium-hidroxidot (belső só), op.: 289-291 °C (N,N-dimetil-formamidból) állítunk elő.

19-235 °C (N,N-dimetil-formamid és metanol elegyéból);

h) 9-klór-2-(o-klór-fenil)-3-hidroxi-tiazolo[2,3-a]ftalazinium-hidroxid (belső só) és 5 propiolsav-metil-é6zter reakciójával 10-klór-3-(o-klór-fenil)-4-oxo-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-karbonsav-metil-észtert (op.: 220--222 °C, acetonitrilből) állítunk elő.

10

V. példa

20

HU 201069 B

IV. példa

a) 13,5 g 3-hidroxi-2-fenil-tiazolo[3,2-a]ftalazinium-hidroxidot (belső só) és 8,1 ml propiolsav-metil-észtert 200 ml toluolban a nedvesség kizárása mellett 24 órán át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, majd egy órán ót jégfürdőn keverjük. A kiváló kristályokat szűrjük, szárítjuk és toluolból átkristályosítjuk. Sárga kristályok alakjában 4- -oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-karbonsav-metil-észtert kapunk, op.: 174-175 °C.

A fenti eljárással analóg módon

b) 3-hidroxi-2-fenil-tiazolo[3,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-4-ium-hidroxid (belső só) és propiolsav-metil-észter reakciójával 7-oxo-8- -fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-karbonsav-metil-észtert (acetonitriles átkristályositás után 198-199 °C-on olvadó sárga kristályok);

c) 9-klór-3-hidroxi-2-fenil-tiazolo[2,3-a]~ ftalazin-4-ium-hidroxid (belső só) és propiolsav-metil-észter reakciójával 10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-karbonsav-metil-észtert (acetonitriles átkristályositás után 234-236 °C-on olvadó sárga kristályok);

d) 9-nitro-3-hidroxi-2-fenil-tiazolo[2,3- -a]ftalazin-4-ium-hidroxid (belső só) és propiolsav-metil-észter reakciójával 10-nitro-4- -oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-karbonsav-metil-észtert (op.: 227-230 °C, N,N-dimetil-formamid és metanol elegyéból való átkristályosítás után);

e) 9-klór-2-(p-klór-fenil)-3-hidroxi-tiazolof2,3-a]ftalazinium-hidroxid (belső só) és propiolsav-metil-észter reakciójával 10-klór-3-(p-klór-fenil)-4-oxo-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-karbonsav-metil-észtert, op.: 233--237 °C (2-propanol és N,N-dimetil-formamid elegyéból);

f) 7-hidroxi-4-metil-8-fenil-tiazolo[ 3,2- -b]tieno[2,3-d]piridazin-6-ium-hidroxid (belső só) és propiolsav-metil-észter reakciójával 4- -metil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3- -d]piridazin-10-karbonsav-metil-észtert, op.: 183-184 °C (etil-acetótból);

g) 9-klór-2-(m-klór-fenil)-3-hidroxi-tiazolo[2,3-a]ftalazinium-hidroxid (belső só) és propiolsav-metil-észter reakciójával 10-klór-3-(m-klór-fenil)-4-oxo-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-karbonsav-metíl-észtert, op.: 234-a) 11 g 4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-karbonsav-metil-észtert argon-atmoszférában 300 ml etanolban felveszünk, majd 3,7 g kálium-hidroxidnak 30 ml vízzel képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet a reakció befejeződéséig visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 2200 ml vízbe öntjük. A pH-t 1 n vizes sósavval 7-ra állítjuk be és a szennyezéseket kétszer 300 ml metilén-kloriddal végzett extrakcióval eltávolítjuk. A vizes fázist 2 n sósavval pH 1 értékre savanyítjuk, a képződő kristályokat szűrjük, vízzel többször mossuk és vákuumban szárítjuk. Sárga 236-237 °C-on bomlás közben olvadó kristályok alakjában 4-oxo-3- -fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-kar bonsavat kapunk.

A fenti eljárással analóg módon

b) 7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]ftalazin-l-karbonsav-metil-észterból 7- -oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-karbonsavat (diraetil-formamidos étkristályosítás után 262-264 °C-on olvadó - bomlás - sárga kristályok);

c) 10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-karbonsav-metil-észterból 10- -klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido-[2,l-a]ftalazin-1-karbonsavat (acetonitril és dimetil-formamid elegyéból történő átkristályositás után 242 °C-on olvadó - bomlás - sárga kristályok);

d) 4-metil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido(l,2- b ] tieno[ 2,3- d ] piridazin-10- karbonsav- metilészterből 4-metil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[ 1,2- b]tieno[2,3-d]piridazin-10-karbonsavat (op.: 243-245 °C, acetonitril és dimetil-formamid elegyéból) állítunk elő.

VI. példa

a) 3,68 g 4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,1-a]ftalazin-l-karbonsavat a nedvesség kizárása mellett 80 ml toluolban szuszpendálunk, majd 5,1 ml tionil-kloridot és 0,2 ml N,N-dimetil-formamidot adunk hozzá és kb. 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepéroljuk, a maradékot 50 ml toluolban felvesszük, majd vákuumban ismét bepároljuk. Az ily módon kapott tiszta karbonsav-kloridot 90 ml dioxánban felvesz-15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

12