201067. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-heterociklil-4-piperidinaminokat és e vegyületeket tartalmazó antihisztamin hatású gyógyászati készítmények előállítására
5 HU 201067 B 6 Ql jelentése oxocsoport is lehet, Q2 -NUR2 csoport jelentése mellett (4. reakcióvázlat). A (II—c) általános képlelű vegyület (III— -b) általános képletű vegyülettel való reagáltatását célszerűen úgy végezzük, hogy a reaktánsok elegyét megfelelő, a reakció szempontjából inert szerves oldószerben megfelelő redukálószerrel kezeljük. A reakcióelegy keverésével és/vagy melegítésével növelhetjük a reakciósebességet. Előnyösen a (II—c) általános képletű piperidont először a (III—b) általános képletű benzimidazollal reagállatva enamint kapunk, amelyet kívánt esetben izolálunk és tovább tisztítunk, és az enamint ezután redukáljuk. Oldószerként például vizet; 1-6 szénatomos alkanolokat, így metanolt, etanolt, 2-propanolt vagy hasonló alkanolt; gyűrűs étereket, például 1,4-dioxánt vagy hasonló étert; halogénezett szénhidrogéneket, például triklór-metánt vagy hasonló oldószert; N,N-dimetil-formamidot; N,N-dimetil-acetamidot; dimetil-szulfoxidot vagy hasonló oldószert; és a fenti oldószerek elegyeit használhatjuk. Redukálószerként például megfelelnek a fém-hidridek vagy komplex fém-hidridek, például nátrium-bór-hidrid, li- Lium-alumínium-hidrid; vagy a hidrogén, előnyösen katalizátor, például szénhordozós palládiumkatalizátor, szénhordozós platinakatalizátor vagy hasonló katalizátorok jelenlétében. A reaktánsok és a reakciótermékek egyéb funkciós csoportjainak nemkívánatos hidrogéneződését úgy kerülhetjük el, hogy a reakcióelegyhez megfelelő katalizátormérget - például tiofént vagy egyéb hasonló vegyületet - adunk. Az (I-a) általános képletű vegyületek (I-b) általános képletű vegyületekké alakítására szolgáló dekarboxilezést úgy végezzük, hogy az (I-a) általános képletű kiindulási vegyületet savval vagy bázissal kezeljük, megfelelő oldószerben. Savként például hidrogén-halogenideket, így hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, valamint kénsavat, foszforsavat vagy egyéb hasonló savat használhatunk, előnyösen vizes oldatban, vagy például ecetsavval elegyítve. Bázisként például alkálifém-hidroxidokat, - hidrideket vagy - alkoxidokat használhatunk, vizes vagy alkoholos közegben. A fenti eljárásokban kapott reakciótel— méket a reakcióelegyböl izolálhatjuk, és kívánt esetben ismert módon tovább tisztíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek bázikus jellegűek, és igy gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus savaddiciós sókká alakíthatók megfelelő savakkal, például szervetlen savakkal, igy hidrogén-halogenidekkel - például hidrogén-kloriddul vagy hidrogén-bromiddal -, kénsavval, foszforsavval, salétromsavval vagy más hasonló savval; vagy szerves savakkal, igy ecetsavval, propionsavval, hidroxi-ecetsavval, 2-hidroxi-propansavval, 2-oxo-propánsavval, etándisavval, propéndisavval, butándisavval, (Z)-2-buténdisavval, (E)-2-buténdisavval, 2-hidroxi-butándisavval, 2,3-dihidroxi-butándisavval, 2- 5 -hidroxi-l,2,3-propántrikarbonsawal, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, benzolszulfonsavval, 4-metil-benzolszulfonsavval, ciklohexánszulfaminsavval, 2-hidroxi-benzoesavval, 4-amino-2-hidroxi-benzoesavval vagy más ha- 10 sonló savval végzett kezeléssel. Ugyanakkor, a só formában lévő (I) általános képletű vegyületet bázissal kezelve szabad bázis formájában lévő vegyületté alakíthatjuk. 15 A fenti eljárások kiindulási vegyületei és köztitermékei ismert vegyületek, amelyek a fenti, vagy hasonló vegyületek előállítására ismertetett eljárásokkal állíthatók elő. Az (I) általános képletből látható, hogy 20 a fenti vegyületek több aszimmetriás szénatomot tartalmaznak. A fenti királis centrumok mindegyike R- vagy S-konfigurációban lehet jelen, az R- és S-jelölést a Cahn-Ingold-Prelog szabály [Angew. Chem. Int. Ed. 25 ENgl., 5, 385, 511 (1966)] szerint értelmezzük. Az (I) általános képlet mind a tiszta sztereokémiái izomer formákat, mind azok elegyeit jelöli. A tiszta izomerek ismert módon állíthatók elő. 30 A diasztereomereket fizikai elválasztási eljárásokkal, például szelektív kristályosítással vagy kromatográfiás módszerekkel, például ellenáramú megoszláson alapuló kromatográfiás eljárással választhatjuk el egymástól. 35 Az enantiomerek elválasztására az optikailag aktív savakkal alkotott diasztereomer sók szelektív kristályosítását alkalmazhatjuk. A tiszta sztereokémiái izomer formákat úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő kiin- 40 dulási vegyületeket is tiszta sztereokémiái izomerek formájában alkalmazzuk, ha a reakció sztereospecifikus. A cisz- és transz-diasztereomer race mátokat természetesen optikai izomerjeikre - 45 azaz cisz(+)-, cisz(-)-, transz(+)- és transz(-)-izomerekre rezol válhat juk, ismert eljárásokkal. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményekben az (I) általános 50 képletű hatóanyag bármely sztereokémiái izomerje formájában lehet. Gyógyászati hatásuk szempontjából előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében 55 -A^A^A^A4- jelentése (a) vagy (b) képletű kétértékű csoport, és R1 jelentése Ar1 csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alk ilcsoport. 60 Különösen előnyösen alkalmazhatók a találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények hatóanyagaként azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében 65 5
