201067. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-heterociklil-4-piperidinaminokat és e vegyületeket tartalmazó antihisztamin hatású gyógyászati készítmények előállítására
19 HU 201067 B 20 közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet térfogatának 1/4-ére koncentráljuk. Hozzáadunk 500 rész vizet, és a 2- -propanolt azeotróposan ledesztilláljuk Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a terméket leszűrjük, kétszer 20 rész vízzel, majd háromszor 12 rész 2-propanonnal mossuk, és 1,2 diklór-etánból kristályosítjuk. A terméket szűrjük és vákuumban 50 °C-on szárítjuk. 27,3 rész (51,0%) 3-furfuril-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-aminL kapunk, olvadáspontja 193,3 °C. B) Végtermékek előállítása 2. példa 22,2 rész etil-4-oxo-l-piperidinkarboxilát, 21,4 rész 3-furfuril-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin, 360 rész metil-benzol és 0,1 rész 4-metil-benzolszulfonsav elegyét keverés közben 4 napon át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, vizelválasztó alkalmazása mellett. Az elegyet 50 °C-ra hűtjük, majd 64 rész etanolt és részletekben 3,8 rész nátrium-tetrahidro-borátot adunk a reakcióelegyhez. Ezután az elegyet 50 °C-on 2 órán át tovább kevei-jük. A reakcióelegyet lehűtjük, és 3,5 rész ecetsavval megbontjuk. Az elegyhez keverés közben vizet adunk, és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist melil-benzollal extraháljuk. Az egyesített metil-benzolos fázisokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Olajos maradékként etil—4—[ (3— -furfuril-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-2-il)-amino]-l-piperidinkarboxilátot (56. vegyület) kapunk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. 31,7 rész (85,9%) terméket kapunk, olvadáspontja 149,2 °C. 3. példa Etil-4-[(3-furfuril-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-amino]-l-piperidinkarboxilát, 50 rész kálium-hidroxid, 400 rész 2-propanol és 20 csepp víz elegyét keverés közben 5 órán ót visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékhoz vizet adunk. A terméket 4-metil-2-pentanonnal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A szilárd maradékot l,l’-oxi-biszetánnal keverjük. A terméket szűrjük és szárítjuk. 34 rész (85%) 3-furfuril-N-(4-piperidinil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amint (140. vegyület) kapunk, olvadáspontja 159,0 °C. 4. példa 9,8 rész 4-amino-l-piperidinkarbonsav-etil-észter és 15 rész 2-klór-l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol elegyét 120 °C-on 43 órán át keverjük. Az elegyet lehűtjük, majd 100 rész triklói—metánt adunk hozzá, és a kapott elegyet alaposan összekeverjük. Az elegyet vízzel mossuk. A vizes fázist elválasztjuk és a szerves fázist szűrjük és bepároljuk. Az összegyűjtött szilárd anyagot 100 rész vízben oldjuk és ezután hozzáadunk 100 rész 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A csapadékot leszűrjük és vákuumban 50 °C-on szárítjuk. 12,1 rész (40,5 %) 4—{[ 1— -(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il]-amino}-l-piperidinkarbonsav-etil-észtert (21. vegyület) kapunk, olvadáspontja 181 °C. 5. példa 3,2 rész etil-4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il-amino]-l-piperidinkarboxilát és 300 rész 48%-os hidrogén-bromid-oldat elegyét keverés közben 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot 2-propanolból kristályosítjuk. A terméket szűrjük és szárítjuk. 3,3 rész (82%) l-(4-fluor-benzil)-N-(4- -piperidil)-lH-benzimidazol-2-amin-di(hidrogén-bromid)-ot (112. vegyület) kapunk, olvadáspontja 290,2 °C. Az 1-4. táblázatokban ismertetett többi (I) általános képletű vegyületet is a fentiek szerint eljárva állítjuk elő. C) Farmakológiai hatás vizsgálata A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények hatóanyagaként használható (I) általános képletű vegyületek antihisztamin hatását az alábbi módon határozzuk meg. 6. példa Védóhatás patkányban a 48/80 vegyülettel indukált pusztulás ellen A 48/80 vegyület - amely a 4-metoxi-N-metil-benzoletánamin és formaldehid kondenzálásával kapott oligomerek elegye - ismert, hatásos hisztamin-felszabaditó szer [Int. Arch. Allergy, 13, 336 (1958)]. A 48/80 által indukált, letális keringési zavarok elleni védőhatás a vizsgálandó vegyületek antihisztamin aktivitása kvantitatív meghatározásának egyszerű módjának tűnik. A kísérletekben 240-260 g-os, him patkányokat (Wistar beltenyészet) használunk. Az állatokat egy éjszakán ét tartó éheztetés után kondicionált (21 ±1 °C-os, relatív nedvességtartalom 65±5%) laboratóriumba visszük. A patkányokat szubkután módon vagy orálisan kezeljük a vizsgálandó vegyülettel, vagy az oldószerrel (0,9%-os nátrium-klorid-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
