201067. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-heterociklil-4-piperidinaminokat és e vegyületeket tartalmazó antihisztamin hatású gyógyászati készítmények előállítására
17 HU 201067 B 18 Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sóikat hasznos gyógyászati tulajdonságaik következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként használhatjuk. Közelebbről, a fenti vegyületek antihisztamin hatással rendelkeznek, amelyet patkánykisérleteink eredményei bizonyítanak a 48/80 vegyülettel indukált pusztulás ellen védő hatás vizsgálatában. Ezenkívül, a fenti vegyületek nem mutatnak szedatív hatást, amely az antihisztamin tulajdonsággal gyakran párosult nemkívánatos mellékhatás. Antihisztamin hatásuk mellett a fenti hatóanyagok szerotonin-antagonista hatással is rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sóik kedvező farmakokinetikai tulajdonságaik következtében is rendkívül előnyösek. Egyrészt igen gyorsan felszívódnak, így antihisztamin hatásuk szinte azonnal jelentkezik a kezelés után. Másrészről igen előnyös hatásuk időtartama, azaz nem túl rövid, így nem kell azokat túl sűrűn alkalmazni, de nem is túl hosszantartó a hatásuk. Így a dózistartományt a tünetek kifejlődésének megfelelően lehet kialakítani. A találmány szerinti eljárás értelmében a gyógyászati készítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy a szabad bázis vagy savaddiciós só formájában lévő (I) általános képletű hatóanyag gyógyászatiig hatásos mennyiségét a gyógyszerkészitésben szokásosan használt hordozóanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. A hordozóanyag az adott készítmény alkalmazási módjától függően választható. A találmány szerinti eljárással előnyösen egységdózis formájú készítményeket állítunk elő, előnyösen orális, rektális, perkután alkalmazásra, vagy parenterális injekció formájában. Az orális alkalmazásra szánt gyógyszerkészítmények előállítására például bármely szokásos hordozóanyag, igy víz, glikolok, olajok, alkoholok alkalmazhatók a cseppfolyós orális készítmények, igy szuszpenziók, elixirek, szirupok és oldatok esetén; míg szilárd hordozóanyagok, igy keményítők, cukrok, kaolin, csúsztatószerek, kötőanyagok, dezintegrálószerek és hasonló anyagok a sziird készítmények, így porok, pirulák, kapszulák és tabletták esetén. Egyszerű alkalmazhatóságuk miatt a tabletták és kapszulák jelentik a legelőnyösebb orális dózisegység formát, ez esetben nyilvánvalóan szilárd gyógyászati hordozóanyagokat használunk. A parenterális készítmények előállítására hordozóanyagként rendszerint - legalábbis fő tömegében - steril vizet használunk, amelyhez egyéb adalékanyagokat, így oldódást elősegítő anyagokat is adhatunk. Az injektálható oldatok például hordozóanyagként sóoldatot, glükózoldatot vagy sóoldat és glükózoldat elegyéL tartalmazhatják. Injektálható szuszpenziókat is előállíthatunk a találmány szerinti eljárással, ez esetben megfelelő cseppfolyós hordozóanyagokat, szuszpendálószereket és hasonló segédanyagokat használunk. A perkután alkalmazásra szánt készítmények esetén a hordozóanyaghoz kívánt esetben penetrációt fokozó szert és/vagy megfelelő nedvesitőszert adunk, kívánt esetben olyan megfelelő adalékanyagokkal kombinálva, amelyek nem fejtenek ki káros hatást a bőrre. A fenti adalékanyagok a bőrre való alkalmazást könnyithetik meg, és/ /vagy a kívánt készítmény előállítását segíthetik elő. A fenti készítményeket különféle módokon alkalmazhatjuk, például bőrre tapasztott lemezek, kenőcsök vagy tapaszok formájában. A vizes készítményekben célszerűen a savaddiciós só formájában lévő (I) általános képletű vegyületeket alkalmazzuk, nagyobb vizoldhatóságuk következtében. Különösen előnyös, ha a fent említett gyógyászati készítményeket dózisegység formában állítjuk elő, ezáltal megkőnnyitjük az adagolást és egységes dózist biztosíthatunk. A leírásban dózisegység alatt egységes dozirozásra alkalmas, fizikailag elkülönített egységeket értünk, minden egyes egység előre meghatározott, a kívánt terápiás hatás eléréséhez szükséges mennyiségű hatóanyagot tartalmaz a szükséges gyógyászati hordozóanyaggal összekeverve. A fenti dózisegység forma például tabletta (sima vagy bevonatos), kapszula, pirula, porcsomag, ostya, injektálható oldat vagy szuszpenzió, teáskanálnyi adag, evőkanálnyi adag, vagy hasonló forma lehet, egyszeri vagy többszörös mennyiségben. A találmány szerinti eljárással előállított készítményekkel oly módon kezelhetjük a melegvérű állatok allergiás betegségeit, hogy a kezelendő alanynak antiallergiás hatás eléréséhez szükséges mennyiségben adagoljuk az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sóját hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményt. Az antiallergiás hatásos dózis meghatározását szakemberek az alább ismertetett kísérleti eredmények alapján egyszerűen elvégezhetik. A hatásos dózis általában testtömeg kg-onként 0,01 és 100 mg között változhat, előnyösen 0,01-1 mg/testtömeg kg lehet. A találmányt közelebbről az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni. A) Köztitermék előállítása 1. példa 47,5 rész N2-furfuril-2,3-piridindiamin, 36,5 rész metii[oC-imino-oC-(metoxi-metil)]-karbamát, 34,5 rész ecetsav és 450 rész metil-benzol elegyét keverés közben 16 órán át 65-68 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékhoz 140 rész kálium-liidroxidot, 50 rész vizet és 400 rész 2-propanolt adunk, és az elegyet 16 órán át keverés 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
