201066. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14,15-dihidro-eburnamenin-származékok előállítására
3 HU 201066 B 4 lünk ki és azt az ai) eljárásban leírtak szerint katalitikus hidrogénezéssel telítjük; a reakcióban egyidejűleg a két cisz dihidro-apovinkaminsav-észter keletkezik, amelyek egymásnak a 14-es szénatomton epimerjei. Az epimereket szelektív frakcionált kristályosítással választhatjuk szét. Az (IHb) általános képletnek megfelelő .A' epimerek jól kristályosodnak az R’ csoportnak megfelelő alkoholból. Az anyalúgból bepárlással nyerhető, az (Illa) általános képletnek megfelelő .B* epimerek, amelyek jól tisztíthatók például diizopropil-éterből való kristályosítással. A cisz .B’ epimer dihidro-apovinkaminsav-észter származékok az ai) eljárásban leirt módon cisz .A* epimerré epimerizálhatók. A találmány szerinti a) és b) eljárásokkal kapott transz és cisz (Illa), (Illb) általános képletú vegyületek kinyerését úgy végezhetjük, hogy a reakcióelegyból a katalizátort vagy a kémiai redukálószer maradványait kiszűrjük, és az Így kapott oldatot bepároljuk, majd a maradékot valamilyen vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például diklórmetán, kloroform, diklór-etán, benzol, toluol elkeverjük, kívánt esetben lúgositjuk, előnyösen 5%-os nátrium-karbonát oldattal, elválasztjuk, majd vízzel mossuk, végül szárítás után bepároljuk, a bepárlási maradékként nyert nyers terméket kívánt esetben átkristályositással tisztítjuk. A találmány szerinti eljárások bármelyik reakciólépésében nyert általános képletú vegyületeket kivánt esetben savaddiciós sókká alakíthatjuk. A savaddiciós sóképzést valamilyen közömbös oldószerben, például valamilyen 1-6 szénatomos alifás alkoholban, vagy valamilyen dipoláris aprotikus oldószerben, mint amilyen az éter, aceton végezhetjük úgy, hogy az (Illa), (Illb) általános képletú vegyületet a fenti oldószerben oldjuk, majd az oldathoz addig adagoljuk a megfelelő savat, illetve a sav fenti oldószerrel készített oldatát, míg az elegy kémhatása enyhén savassá nem válik. Ezután a kivált savaddiciós sót a reakcióelegyból valamilyen alkalmas módon, például szűréssel elkülönítjük. A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. 1. példa (-)-3S,16R,14S-14,15-dihidro-14-metoxikarbo~ nil-eburnamenin (Illa) 47 g (+)-3S,16R-14-metoxikarbonil-eburnamenint 380 ml metilalkoholban szuszpendálunk, nitrogénnel öblítünk és 12 g 10%-os csontszenes palládium 50 ml dimetilformamidban készült szuszpenzióját hozzáöntjük. Szobahőmérsékleten 25 ml hangyasavat adunk a szuszpenzióhoz és 50 °C-on másfél órát keverjük nitrogén atmoszférában. Az oldathoz ezután 300 ml vizet adunk és kiszűrjük a katalizátort. A katalizátort két részletben összesen 1Ó0 ml 50%-os vizes metanollal mossuk. Az oldatról csökkentett nyomáson 300 ml-t ledesztillálunk és a maradékhoz intenzív keverés közben vizes ammóniát csurgatunk pH 9 értékig. A kivált anyagot szűrjük, vizzel, majd desztillált vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk. Súlya: 47 g. A kapott nyers terméket 100 ml metilalkoholban megforraljuk és 0 °C-on szűrjük a kristályokat. A cim szerinti vegyület súlya: 42,5 g (89,9%). Olvadáspont 217-218 °C. [oCPd=-178,4® (c=1, CHCb) MS m/e: M* 338, 337, 309, 279, 249 iH-HMR (CDCh/TMS): 0,63 t (3H) CHí/Et; 2,82 s (1H) H-3; 3,68 s (3H) CHi (COOCH3; 4,87 d (1H) H-14 e; 6,93 m (1H) H-12; 7,09 m (2H) H-10,11; 7,48 ppm, m(lH) H-9. l3C-NMR (CDCb)TMS: C-2 132,1; C-3 67,8; C-5 53,0 0 6 35,5; 07 105,8; 08 128,0; 09 119,3; OIO 120,5; Oil 118,1; O -12 109,8; 013 137,0; 014 53,8; O -15 32,1; 016 35,3; 017 21,14; 018 21,14; 019 56,1; 020 18,5; 021 6,8; CHsO 52,0; CO 171,7; 2. példa (+)-3S, 16R,-14R-14,15-dihidro-14-metoxikarbo- nil-eburnamenin (Illb) 1 g, az 1. példában leírtak szerint elkészített (-)-3S,16R,14S-14,15-dihidro-14-metoxikarbonil-eburnamenint 0,1 g fém nátrium 50 ml abszolút metilalkoholban készült oldatában oldunk és két órán át forraljuk viszszafolyató hűtő alatt. Ezután vákuumban 25 ml metilénalkoholt ledesztillálunk éB 0,5 ml ecetsavat adunk hozzá. Szárazra pároljuk, 50 ml kloroform és 15 ml viz elegyét adjuk hozzá és keverés közben koncentrált vizes ammónium-hidroxid oldattal pH 9 értékre lúgositjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldatot szűrés után szárazra pároljuk. A kapott halványsárga színű olajat 4 ml diizopropil-éterrel megforraljuk, 0 °C-on szűrjük a kivált kristályokat, 0,5 ml hideg diizopropil-éterrel fedve mossuk. A cim szerinti vegyület súlya: 0,8 g (80%). Olvadáspont: 113-115 °C. (cí]»d=+71i70 (c=1, CHCb) MS m/e: M* 338, 337, 323, 309, 279, 249 m-NMR (CDCb/TMS): 0,78 t (3H) ttb/Et; 3,02 s (1H) H-3; 3,83 s (3H) CHsOOC; 4,65 d,d (1H) H-14 ax.; 7,02 m (1H) H-12; 7,13 m (2H) H-10,11; 7,45 ppm, m (1H) H-9 l3C-NMR (CDCb/TMS): C-2 133,6; C-3 67,2; C-5 52,7; C-6 36,2; C-7 106,7; C-8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
