201066. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14,15-dihidro-eburnamenin-származékok előállítására
1 HU 201066 B 2 A találmány tárgya eljárás az új (Illa) és/ /vagy (Illb) általános képletű racém és optikailag aktív 14,15-dihidro-eburnaraenin-származékok cisz és transz sztereoizomerjeinek - ahol Rí jelentése etilcsoport, R’ jelentése 1- -4 szénatomos alkil-csoport - és savaddiciós sói előállítására, oly módon, hogy a) a transz (Illa) vagy (Illb) általános képletű vegyületek - ahol Rx és R* jelentése a fenti - előállítása esetén, valamilyen transz (IV) általános képletű apovinkaminsav-észtert - ahol Rí és R’ jelentése a fenti - katalitikus hidrogénezéssel telítünk, kívánt esetben a kapott transz (Illa) általános képletű vegyületet - ahol Ri ts R’ jelentése a fenti - epimerizáljuk, vagy b) a (Illa) vagy (Illb) általános képletű cisz származékok előállítása esetén valamely cisz (IV) általános képletű apovinkaminsav-észtert - ahol Rx és R’ jelentése a fentikatalitikus hidrogénezéssel telítünk és a kapott cisz (Illa) és (Illb) általános képletű epiraerelegyet - ahol Rx és R’ jelentése a fenti - frakcionált kristályosítással szétválasztjuk, és kívánt esetben az a) és b) szerinti eljárások bármelyik lépésében kapott (Illa) vagy (Illb) általános képletű vegyületeket - ahol Rí és R’ jelentése a fenti - savaddiciós sóvá alakítjuk. Az optikailag aktív transz (Illa) és (Illb) általános képletű vegyületek újak. A 171 163 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetik a racém transz 14,15-dihidro-eburnamenin-származékokat, amelyeket a megfelelő 3,4-dehidro-eburnamenin-szárraazékokból redukcióval állítanak elő. A leírás nem tesz említést a 14-es szénatomon lévő csoportok konfigurációjáról, de a reakció természetéből adódóan csak a transz származék egyik racemátja képződhet. A (Illa) és (Illb) általános képletű vegyületekben a C/D gyűrűk kapcsolata cisz és transz lehet. A vegyületek 3-as szénatomján levő hidrogénatom és a 16-os szénatom Ri-csoportja egymáshoz viszonyítva cisz gyűrűkapcsolat esetén cisz, transz gyűrűkapcsolat esetén transz térállású. A 14-es szénatomton lévő hidrogénatom és -COOR’-csoport axiális vagy ekvatoriális térállású lehet. A 3-as szénatomon lévő hidrogénatom és a 16-os szénatomon lévő Rx-csoport egymáshoz viszonyított cisz és transz térállását a példákban az abszolút konfiguráció megjelölésével jelöljük: így cisz vegyületek a 3S.16S és 3R,16R jelölésű vegyületek, míg transz vegyületek a 3S.16R és 3R,16S jelölésű vegyületek. A 3-as és 16-os szénatomok konfigurációjában a reakciók alatt nem történik változás: ha transz vegyületból indulunk ki, transz, ha ciszből, cisz végtermék keletkezik, kezik. A molekulák optikai aktivitása annak következménye, hogy a 3-as és 16-os szénatomok királis centrumok. A racém vegyületek a két optikailag aktív antipód 1:1 arányú elegyét jelentik. Optikailag aktív vegyületböl kiindulva optikailag aktív, racém vegyületból kiindulva racém célvegyületet kapunk. Az általános képletekben Rx etilcsoportot, R' 1-4 szénatomos alkil-csoportként egyenes vagy elágazó láncú csoportokat, mégpedig metil-, etil-, n-propil-, i-propil, n-butil-, szek-butil-, terc-butil-csoportokat, előnyösen metil- vagy etil-csoportokat jelenthet. Az új (Illa) és (Illb) általános képletű vegyületek kiindulási anyagok lehetnek egyéb farmakolt giailag hatásos vegyületek előállításánál is. A (IV) általános képletű - ahol Rx jelentése etilcsoport R’ jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport - kiindulási apovinkaminsav-észter-származékok előállítását a 186 891 lajstromszámú szabadalmunkban írjuk le. Eszerint valamilyen hidroxiimino-oktahidro-indolo[2,3]kinolizin-származékból, közömbös szerves oldószerben, tömény ásványi savval vagy valamilyen szerves alifás vagy aromás szulfonsavval történő kezeléssel állítjuk elő a vegyületeket. A találmányt az alábbiakban ismertetjük részletesen. A transz (Illa) vagy (Illb) általános képletű vegyületek - ahol Rx és R’ jelentése a fenti - előállítása esetén az a) eljárásban valamilyen (IV) általános képletű apovinkaminsav-észterböl kiindulva, azt katalitikus hidrogénezéssel telítjük. A katalitikus hidrogénezést előnyösen 5-10%-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében, valamilyen alkoholos, például metilalkoholos vagy etilalkoholos közegben, elemi hidrogén vagy más hidrogénforrás, előnyösen hangyasav segítségével végezhetjük, szobahőfok és 60 °C közötti hőmérséklet, előnyösen körülbelül 40 °C hőmérsékleten. Az eljárás nagy előnye, hogy ekkor gyakorlatilag egyetlen epimer dihidro-apovinkaminsav származék képződik, mégpedig a kinetikusán kontrollált körülmények között képződő axiális alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (Illa) általános képletű vegyület. A (Illa) általános képletű vegyületet ismert módon, valamilyen alkoholos, előnyösen az R’ csoport jelentésének megfelelő alkoholos közegben, bázikus katalizátor, előnyösen valamilyen alkáli-alkoholát, igy lítium-, nátrium- vagy kálium-alkoholát katalitikus mennyiségével kvantítatíve epimerizálhatjuk az (Illb) általános képletű ekvatoriális alkoxi- karbonil-csoportot tartalmazó dihidroapovinkaminsav észterré. A (Illa) és (Illb) általános képletű vegyületeket kinyerhetjük, vagy kivánt esetben savaddiciós sóvá alakíthatjuk. A cisz (Illa) vagy (Illb) általános képletű vegyületek - ahol Rx és R' jelentése a fenti - előállítása esetén a b) eljárásban valamilyen (IV) általános képletű cisz apovinkaminsav-észterból indu-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
