201065. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklusos karbonsavak észterei előállítására
7 HU 201065 B 8 gasztroduodenális és gasztroózofagális viszszafolyés kezelésére, nyelőcső mozgászavarok, záróizomgörcs, rekeszizomsérv, kardiális záróizom elégtelenség, gyomorbeli nyomáscsökkenés, piolórikus túlburjánzás, bénult ileus és Hirschsprung betegség kezelésére. Az (I) általános képletü vegyületek fenti hatását azok a farmakológiai vizsgálatok igazolják, amelyek az 5-HT3 antagonistáknak a szerotoninnal kiváltott gasztrointesztínális mozgékonyságra és kiválasztására gyakorolt gátló hatását igazolják. 5. számú teszt Koleratoxinnal kiváltott fokozott perisztaltikus mozgás által okozott hasmenés gátlásának mérése: 20-30 mg testtömegű NMRI típusú hím egereket 24 órán keresztül éheztetünk, amelynek során vizet tetszés szerint kapnak. A koleratoxin adagolása előtt egy órával az állatoknak i.p. 300 mikrogramm/kg vizsgált hatóanyagot adunk. Ezután az állatoknak gyomorszondán keresztül 200 raikrogramm koleratoxint adunk. 2 ml Tyrode-oldattal átöblitjük, majd az első adagolástól számított 3 óra elteltével a hatóanyagot ismét adagoljuk. A kísérlet elejétől számított 4 óra elteltével az állatokat megöljük, és a béltartalmat lemérjük. A koleratoxin hatására a béltartalom általában növekszik. Ezt a növekedést gátolja az új hatóanyag. A vizsgálatok szerint az (I) általános képletű hatóanyagok 0,03-1,0 mg/kg i.p. és 0,1-3,0 mg/kg per os adagolással gátolják a szerotoninnal kiváltott gasztrointesztínális mozgékonyságot és kiválasztást. A következő vizsgálatban az 5-hidroxi-triptofán' (HTP) biokémiai prekurzorával kiváltott fokozott intesztinális mozgékonyság gátlását vizsgáljuk. 6. számú teszt A vizsgálathoz 18-32 g testtömegű NMRI típusú him egereket alkalmazunk, amelyek táplálékát a kísérlet előtt 20 órával eltávolítjuk. Az itatóvizet nem korlátozzuk. Az állatokat ráccsal elválasztjuk a szeméttől és az ürüléktől, majd a kísérlet kezdetekor külön ketrecekbe helyezzük, amikor is az ivóvizet is megvonjuk. Az állatokat (I) általános képletű hatóanyaggal vagy nátrium-klorid oldattal (kontroll) előkezeljük. Az adagolást intraperitoneélisan végezzük 0,1 mg/10 g injekciótérfogattal. Az előkezelés után 30 perccel intraperitoneálisan 40 mg/kg dózisban 5-HTP-t vagy nátrium-klorid oldatot (kontroll) adagolunk. Közvetlen ezután orálisan aktív szén szuszpenziót adunk be (10 tömegX-os szuszpenzió vízben, 0,1 ml/10 g). A kísérlet kezdetétől számított 30 vagy 45 perc elteltével az állatokat elöljük. A gyomor és végbél közötti vastag- és vékonybeleket eltávolítjuk. Minden állatnál meghatározzuk a szállítási távolságot, vagyis az aktív szén iszapot tartalmazó bélszakasz hosszát. Ezt a szakaszt %-ban fejezzük ki a teljes bélhosszra vonatkoztatva. Három párhuzamos vizsgálatot végzünk és az eredményeket átlagoljuk. A vizsgálatok szerint az (I) általános képletű hatóanyagok 0,05-1,0 mg/kg i.p. és 0,1-3,0 mg/kg per os dózisban gátolják az 5- -hidroxi-triptofánból származó szerotoninnal kiváltott gasztrointesztínális mozgékonyság növekedést. Az (I) általános képletű vegyületek stimulálják a késleltetett gyomorkiürülést, ezért felhasználhatók a gasztroduodenális és gasztroezofagális visszafolyás, nyelőcső mozgékonyság zavarok, záróizom görcs, rekeszizomsérv, kardiális záróizom elégtelenség, gyomorbeli nyomásosok kenés, gyomorkapu túlburjánzás, bénult ileus és Hirschsprung betegségek kezelésére. 7. számú teszt Az állatokat (tengerimalac és patkány) 14 vagy 18 órás éheztetéssel atoniás állapotba visszük a gyomor kiürülés mérése előtt. A kísérletet alacsony megvilágítás és minimális zaj vagy más zavar mellett az állatokkal napi kontaktust tartó személyzettel végezzük, így az állatok a vizsgálat során szelíd viselkedést mutatnak. Ügyelünk továbbá arra, hogy az állatokat csak minimális stressz-hatás érje. A gyomor kiürülését ólomüveggömbök vagy polisztirollal bevont bárium-szulfát gömbök (mintegy 25-30 db, 1 mm átmérő) röntgensugaras lokalizálásával mérjük. A gömböket 0,2 ml 1 tömeg%-os karboxi-metil-cellulózzal és 0,05 ml glicerinnel olyan mélyen az állatok szájába helyezzük, hogy azok gyorsan és spontán lenyeljék. A kiürülés mértékét a gyomrot elhagyó gömbök számával jellemezzük. Minden dózisegységnél 5-10 állatot alkalmazunk. A vizsgálatok szerinti 0,01-0,1 mg/kg i.p. dózisú (I) általános képletű hatóanyag stimulálja a gyomor kiürülés javítását. A napi dózis mintegy 0,5-500 mg, például 0,5- -30 mg. Az orális alkalmazásra alkalmas dózisegység például 0,1-15 mg hatóanyagot tartalmaz a szokásos szilárd vagy folyékony gyógyszerészeti hordozóanyagok mellett, amit napi 2-4 alkalommal adagolunk. Az új hatóanyagok az alábbi vizsgálatok szerint stresszes állapotban normalizálják az irányított szociális viselkedést. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
