201064. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-alkil-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201064 B 2 A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletű 2-amino-alkil-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid-származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó szorongásgátló és vérnyomáscsökkentő szerek előállítására. A szorongás valamilyen jövőbeli eseménnyel kapcsolatos félelem vagy aggodalom. A megfelelő kiváltó ingerekre reagálva minden vagy majdnem minden emberben fellépnek időnként szorongási tünetek. Bizonyos egyéneknél az élet mindennapi problémái által kiváltott szorongási vagy pánik-érzetek úgy elhatalmasodhatnak, hogy az egyén megszűnik a társadalom hasznos tagja lenni. Bár a szorongás kezelésében a terápia legelőnyösebb módszere a személyes csoportfoglalkozás, a kemoterápiás szerek alkalmazása az egyidejű pszichoterápiás kezelés kiegészitéseként hasznos eszköznek bizonyult ahhoz, hogy a súlyosan sérült egyén visszanyerje munkaképességét. A szorongás kezelésére alkalmazott szerek közül jelenleg a legjobbak a benzodiazepinek. Ezek közül általánosan használt szerek a klór-diazepoxid, a diazepam és az oxazepam. A vegyületeknek ez a csoportja a visszaélés erős veszélyét hordozza, különösen a terápiának alávetett betegek körében. Továbbá a benzodiazepinek általában nemkívánatos szedativ hatásokat fejtenek ki, és káros kölcsönhatásba lépnek inás drogokkal, pl. az alkohollal. Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy a szorongásgátló szerek egy új csoportja, az aromás 2-amino-alkil-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid-származékok általában mentesek a benzodiazepinek nemkivánatos hatásaitól. Ezek a vegyületek a találmány szerinti módon alkalmazva enyhítik a rendkívüli mértékű szorongást, aggodalmat, nyugtalanságot, feszültséget, neurotikus depressziót, és bizonyos személyiségzavarok kezelésében is felhasználhatók. Ezenkívül a találmány szerinti készítmények a magas vérnyomással szemben is hatásosak: csökkentik az ilyen tüneteket mutató beteg vérnyomását. A találmány tárgya eljárás (1) általános képletű 2-amino-alkil-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid-származékok - ahol X jelentése (a), (c), (d) vagy (e) általános képletű csoport; n jelentése 2 és 5 közötti egész szám; B jelentése oxigénatom vagy =NH képletű csoport, Rí jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport -és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására. A találmány további tárgya a fenti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó szorongásgátló és vérnyomáscsökkentő hatású gyógyszerkészítmények előállítása. A .gyógyászatilag elfogadható savaddiciós só' kifejezésen az (I) általános képletű vegyület bármely nem toxikus szerves vagy szervetlen savaddiciós sóját értjük. Ilyen sókat képező szervetlen savak pl. a sósav, hidrogén-bromid, kénsav és foszforsav, a savanyú fémsók, mint pl. a nálrium-roonohidrogén-ortofoszfát és a kálium-hidx’ogén-szulfát. Megfelelő sókat képző szerves savak pl. a mono-, di- és trikarbonsavak, mint pl. az ecetsav, glikolsav, tejsav, piroszölösav, malonsav, borostyánkősav, glutársav, fumársav, maleinsav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, benzoesav, p-hidroxi-benzoesav, fenil-ecetsav, fahéjsav, szalicilsav, 2-fenoxi-benzoesav és a szulfonsavak, mint pl. metánszulfonsav vagy 2-hidroxi-etánszulfonsav. Képezhetünk mono- vagy disavas sókat, és ezek lehetnek hidratált vagy vízmentes alakúak. Az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sói általában kristályos anyagok, melyek vízben és különböző hidrofil szerves oldószerekben oldhatók. A sók olvadáspontja általában magasabb és kémiai stabilitásuk nagyobb, mint a szabad bázisoké. Az (I) általános képletű vegyületek egy-egy szűkebb körét képezik az (la) általános képletű 2-[ur-(/2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2- -il/-metil-amino)-alkil]-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxidok, az (Id) általános képletű 2-[w-(/2,3-dihidro-l,4-benzoxazin-3-il/-inetil-amino)-alkil]-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxidok, az (lg) általános képletű 2- -[w-(szubsztituált /indol-3-il/-etilan>ino)-alkil]-l ,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxidok, az (Ih) általános képletű 2-[w-(/szubsztituált/ l,2,3,4-tetrahidro-ß-karbolinil)-alkil]-l,2- -benzizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxidok és az (Ii) általános képletű 2-[w-(/szubsztituált/tetralin-2-amino)-alkil]-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxidok. Előnyösen alkalmazhatók az olyan (Ih) általános képletű vegyületek, melyekben az alkillánc végén egy szubsztituált 1,2,3,4- -tetrahidro-ß-karbolin gyűrűrendszerből álló szubsztituens helyezkedik el. A legelőnyösebbek az olyan (la) általános képletű vegyületek, melyekben az alkillánc végén egy 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin—2—il gyűrűrendszerből álló szubsztituens található. A képletekben -(Cll2)n-nel jelölt alkiléncsoportot úgy tekinthetjük, mint egy összekötő hidat, mely elválasztja egymástól a két végén elhelyezkedő heterogyűrűs rendszereket. Mint említettük, az n 2 és 5 közötti egész számot jelent. Előnyösen alkalmazhatók azok a vegyületek, melyekben n jelentése 2 és 4 közötti szám. Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk egy megfelelő (II) általános képletű nukleofil amin és egy (III) általános képletű N-alkil-1,2-benzizotiazol-3 (2H )-on-1,1 - -dioxid reagáltatásával amint az az 1. reakcióvázlaton látható, ahol X és n jelentése azonos az (I) általános képletnél megadottal, (L) jelentése pedig valamilyen lehasitható 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
