201064. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-alkil-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
4 HU 201064 B csoport, pl. klór- vagy brómatom, mezilátvagy tozilátcsoport. A nukleofil reakciót előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a (II) általános képletű vegyületből és a (III) általános képletű vegyületből körülbelül ekvimoláris mennyiséget reagálhatunk. Az alkalmazott reagensektől függően a reakcióidő kb. 1 órától 24 óráig terjedhet. A reakcióhőmérséklet 25 °C-tól 140 °C-ig, előnyösen 60 °C-tól 125 °C-ig terjed. A reakciót előnyösen valamely szerves tercier bázis, pl. egy trialkil-amin vagy piridin, vagy pedig valamilyen szervetlen bázis, pl. kálium-karbonát jelenlétében hajtjuk végre. Minthogy a reagensek általában kristályos anyagok, előnyösen oldószereket is alkalmazunk. Erre a célra bármilyen, nem reakcióképes oldószer megfelelő. Előnyösen használhatók azok az oldószerek, melyeknek forráspontja 60 °C és 150 °C közé esik. Használhatunk pl. petrolétereket, klórozott szénhidrogéneket, olyanokat mint pl. szén-tetraklorid, etilén-klorid, metilén-klorid, kloroform; klórozott aromás vegyületeket, olyanokat mint pl. az 1,2,4-triklór-benzol, vagy o-diklór-benzol; szén-diszulfidot; étereket, olyanokat mint pl. dietil-éter, tetrahidrofurán vagy p-dioxán; aromás oldószereket, olyanokat mint pl. benzol, toluol, xilol, vagy alkoholokat, mint pl. etanol. Különösen előnyösek azok az oldószerek, melyek elősegítik a nukleofil reakciókat, mint pl. a dimetil-szulfoxid és a dimetil-formamid. Az (I) általános képletű vegyületek a technikában jártasak számára ismert módszerekkel izolálhatok, pl. úgy hogy a reakciókeveréket a szilárd anyagok eltávolítása céljából leszűrjük, majd a szűrletet a hatóanyag kinyerése céljából bepároljuk. A (II) általános képletű nukleofil primer aminok a kereskedelemben kaphatók, vagy olyan vegyületek, melyeknek leírása az irodalomban megtalálható. Másrészt könnyen előállíthatok a megfelelő ciano-származékok redukálásával is. így pl. az olyan (II) általános képletű vegyületeket, melyekben X jelentése (a) általános képletű csoport [ahol B jelentése az (I) általános képletnél megadott], a megfelelő (IV) általános képletű ciano-vegyület redukálásával állítjuk elő. Az ilyen redukciót többféle reagenssel hajthatjuk végre, pl. hidrogéngázzal végzett katalitikus redukcióval valamilyen fém katalizátor, pl. aktív szénen kötött palládium, Raney nikkel, platina, ródium, ruténium vagy platina-oxid jelenlétében. Ezenkívül előnyösen alkalmazhatunk olyan reagenseket, mint pl. diborán, nátrium-bór-hidrid, litium-aluminium-hidrid, vagy végezhetjük a redukciót fémek oldásával, pl. úgy, hogy folyékony ammóniában valamely kis mólsúlyú alifás aminban lítiumot, nátriumot, káliumot, kalciumot, cinket, magnéziumot, ónt vagy vasat, vagy 3 pedig valamely hidroxilcsoportot tartalmazó oldószerben vagy valamely ásványi sav vizes oldatának jelenlétében nátrium-, alumíniumvagy cink-amalgámot, cinket, ónt vagy vasat 5 alkalmazunk. Az olyan (II) általános képletű nukleofil vegyületeket, melyekben X jelentése (a) általános képletű csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő ciano-vegyületet valamely 10 alkalmas oldószer jelenlétében 1-2 mólekvivalensnyi lítium-aluminium-hidriddel reagálhatjuk. Előnyösen kb. 1,5 mólekvivalens hidridet alkalmazunk. A reakcióidő kb. 30 perctől kb. 24 óráig terjedhet. A felhasznált reagensek- 15 tői, az oldószertől és a hőmérséklettől függően előnyösen kb. 1 és 5 óra közötti reakcióidőt alkalmazunk. A reakcióhőmérséklet -78 °C-tól 60 °C-ig terjedhet, előnyösen kb. 20 °C. Oldószerként használhatunk étereket, 20 olyanokat mint pl. dietil-éter, tetrahidrofurán (THF), p-dioxán, 1,2-dimetoxi-etán (DME), diglyme, vagy aromás oldószereket, mint pl. benzol, toluol vagy xilol. A (IV) általános képletű ciano-származé- 25 kok többsége ismert vegyület, vagy az alábbiakban leirt módon előállítható. Pl. az (V) általános képletű vegyületet - ahol B jelentése a fenti - a fentiekkel azonos módon 2- -bróm- vagy előnyösen 2-klói—akril-nitrillel 30 reagáltatjuk. Ezt úgy végezzük, hogy az (V) általános képletű vegyületból és a halogénezett akril-nitrilból kb. ekvimoláris mennyiségeket veszünk, és valamely alkalmas oldószerben összekeverjük 2 vagy több mólekvi- 35 valensnyi bázissal, pl. kálium-karbonáttal. A reakcióidő 0 °C és a reakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten kb. 1 órától 24 óráig terjedhet. Oldószerként használhatunk dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, ace- 40 tont, klórozott szénhidrogéneket, olyanokat mint pl. szén-tetraklorid, kloroform vagy metilén-klorid, étereket, mint pl. dietil-éter, tetrahidrofurán vagy diglyme, aromás oldószereket, olyanokat mint pl. benzol, toluol 45 vagy xilol, vagy alkoholokat, mint pl. metanol vagy etanol. Ha B jelentése =NH csoport, akkor a termékek (melyeknél B jelentése =0 vagy =NH) keverékét kapjuk. Ezeket a keveréke- 50 két a szakmában jártasak előtt jól ismert módszerekkel választhatjuk szét, pl. szilikagélen történő kromatografálással vagy frakcionált kristályosítással. A (III) általános képletű vegyületek lé- 55 nyegében a szacharin N-alkil-származékai. A (III) általános képletű vegyületben az L-lel jelölt lehasitható csoport lehet bármilyen, a szakmában e célra szokásosan alkalmazott csoport, pl. tozilát- (OTS), vagy mezilátcso- 60 port (OMS), jód-, bróm-, klóratom vagy hidroxilcsoport. Azok a (III) általános képletű szubsztrátumok, melyekben L jelentése brómvagy jódatom, úgy állíthatók elő, hogy a megfelelő dialkil-halogenidet valamilyen alkal- 65 más oldószerben kb. 100 °C-os hőmérsékleten 4
