201062. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazepin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 HU 201062 B 10 S ! 8. példa Selyemmajmok feltételes menekülési reakciójának vizsgálata A vizsgálatot Herz módszerével [Int. Rév. Neurobiol. 2, 229-277 (I960)] végeztük. A majmoknak 5 másodpercen keresztül figyelmeztető jelzést adtunk le. Az állatokat arra tanítottuk be, hogy egy emelőkar lenyomásával leállíthatják a figyelmeztető jelzést, és ezzel elkerülhetik a jelzést közvetlenül kővető, 10 másodpercen át 1/másodperc gyakorisággal ismétlődő áramütéseket. Ha az állatok a figyelmeztető jelzés időtartama alatt nem reagálnak (azaz nem mutatnak menekülési reakciót), és az áramütések szakasza már megindul, az áramütések időtartama alatti reakcióval is leállíthatják az állatok az áramütéseket. A kísérletet 6 órán át percenként megismételtük. Ebben a kísérletben az antipszichotikus hatású anyagok jelentősen csökkentik a figyelmeztető jelzésre adott reakciók számát. A (II) képletű vegyület hidrokloridját az 5. példában ismertetett összetételű hordozóanyaggal elegyítve orálisan adtuk be az állatoknak. Az eredményeket a IV. táblázatban közöljük. A IV. táblázat adataiból megállapítható, hogy a hatóanyag nagymértékben csökkentette a figyelmeztető jelzésre adott reakciók számát, így várhatóan antipszichotikus hatással rendelkezik. IV. táblázat Selyemmajmok feltételes menekülési reakciójának vizsgálata A vizsgált anyag Dózis mg/kg p. o. Legföljebb 75X-os menekülési reakciót adó állatok/összes állat Hordozóanyag 0 0/20 Hatóanyag (HC1 só) 5 0/4 Hatóanyag (HC1 só) 10 15/20 Hatóanyag (HC1 só) 20 19/20 anyaggal azonban elő nem kezelt cebus majmokon vizsgálhatjuk. A vizsgálatokat a következő , közlemények ismertetik: Acta Pharmacol. et Toxicol. 52, 86 (1983); Psychophar- 5 macology 68, 25-29 (1980); Science 200, 799- -801 (1978); Psychopharmacology 63, 195-198 (1979). Az idézett közlemények szerint az ismert, skizofrén betegeken késleltetett mozgászavarokat előidéző antipszichotikus ható- 10 anyagok haloperidolra érzékenyített cebus majmokon akut mozgászavart és akut izomtónus-zavart idéznek elő. A clozapin - az egyetlen eddig ismert antipszichotikus hatóanyag, amellyel végzett kezelés során nem 15 észleltek késleltetett mozgászavart - az érzékenyitett cebus majmokon nem vált ki mozgászavarra utaló tüneteket. A vizsgálat során a majmoknak orálisan beadtuk az V. táblázatban felsorolt vegyüle- 20 teket [(II) képletű vegyület, clozapin, tioridazin, illetve haloperidol], majd az állatokat saját ketrecükbe helyeztük vissza, és 8 órán át megfigyelés alatt tartottuk. A mozgászavarokra utaló tüneteket feljegyeztük. 25 Az eredményeket az V. táblázatban közöljük. Ebben a kísérletben a (II) képletű vegyület lényegesen kevesebb mozgászavarra vagy izomtónus-zavarra utaló tünetet váltott ki, mint az ismert, mozgászavarokat előidéző 30 hatóanyagok (haloperidol és tioridazin). Ezen túlmenően a tünetek lényegesen kevésbé intenzivek voltak a haloperidollal, illetve tioridazinnal kiváltott tüneteknél. így például a (II) képletű vegyület 20 rag/kg-os orális 35 dózisban beadva 13 majom közül kettőnél váltott ki mozgászavart, ezek közül az egyiknél azonban a tünetek igen gyengék voltak, és mindössze körülbelül 5 percig voltak észlelhetők. A vegyület 10 mg/kg-os dózisban beadva szintén igen gyenge, és körülbelül 20 másodpercig észlelhető tüneteket váltott ki. Ezzel szemben a tioridazinal vagy haloperidollal kiváltott mozgászavarok jellemzően több órán át fennálltak, és a tünetek intenzitása középerős - erős volt. 50 9. példa Akut izomtónus-zavar, akut mozgászavar és késleltetett mozgászavar fellépésének vizsgá-Annak valószínűségét, hogy a hatóanyaggal végzett kezelés hatására fellépnek-e a leírásban tárgyalt típusú akaratlan mozgások, haloperidolra érzékenyített, ható-7
