201061. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dihidropiridin-származékok előállítására
31 HU 201061 B 32 mást kővetően vízzel (3x150 ml), sóoldattal (150 ml) mossuk, majd szárítjuk (MgSCh) és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 941 mg l-( 4-ciano-fenil)-2-metil-benzimidazolt kapunk fehér szilárd anyagként. >H NMR (CDCb): 2,58 (3H, s), 7,17 (1H, d, J 8Hz), 7,27 (111, t, J 8Hz), 7,34 (111, t, J 8Hz), 7,58 (2H, d, J 8Hz), 7,79 (1H, d, J 8Hz), 7,95 (2H, d, J 8Hz). 25. előállítás 4-(4-Ciano-fenilh3,5-dimetil-l,2,4-triazoi Hidrazin-hidrátot (1,64 ml, 34 mmól) hozzácsepegtetünk p-ciano-tio-acetanilidnek (J. Pharm. Soc. Jpn. 1952 72, 739) (5,43 mg, 30,9 mmól tetrahidrofuránban (50 ml) készített oldatához szobahőmérsékleten. 30 perc elteltével az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és a visszamaradó anyagot trietil-ortoacetáttal (40 ml) kezeljük. A kapott reakcióelegyet 30 percig 80 °C hőmérsékleten keverjük, lehűtjük és a feleslegben lévő reagenst csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot jéghideg híg vizes ammónium-hidroxid-oldattal (100 ml) kezeljük és a kapott terméket szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 4,85 g cím szerinti triazolt kapunk fehér szilárd anyagként, op.: >230 °C. *H NMR (CDCh 2,32 (6H, s), 7,42 (2H, d, J 8Hz), 7,92 (2H, d, J 8Hz). 26. előállítás l-(4-Ciano-fenil)-2-nietil-imidazo[4,5-c]piridin (a) N-(4-Ciano-fenil)-4-amino-3-nitvopividin J. C. S. Perkin Trans. I, 1979, 135 szerint p-ciano-anilint (6,894 g, 58,4 mmól) hozzáadunk 4-klór-3-nitro-piridinnek (9,26 g, 58,4 mmól) etanolban (200 ml) készített oldatához és a reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott sárga szuszpenziót 500 ml jéghideg híg ammónium-hidroxid-oldatba öntjük és szűrjük. A kapott szilárd anyagot 150 ml forró etanollal kezeljük, jéggel lehűtjük és szűrjük. így 12,15 g N-(4-ciano-fenil)-4-amino-3-nitro-piridint kapunk fényes sárga porként, op.: 210-211 °C. *H NMR (CDCb): 7,15 (1H, d, J 6llz), 7,45 (2H, d, J 9Hz), 7,79 (2H, d, J 9Hz), 8,43 (1H, d, J 6Hz), 9,36 (1H, s), 9,80 (Ili, széles s). Ib) 3-Amino-4-(4 '-ciano-feniD-amino-piridin Pharm. Helv. Acta, 1975, 50, 188 irodalmi helyen leirt eljárás egyik változata szerint ón-diklorid-dihidrátot (56,4 g, 250 mmól) 18 hozzáadunk N-(4-ciano-fenil)-4-amino-3-nitro-piridinnek (12,0 g, 50 mmól) 2 n vizes sósav-oldatban (35 ml), vízben (150 ml) és etanolban (75 ml) készített szuszpenziójához és a kapott reakcióelegyet nitrogén légkörben 10 percig visszafolyalás közben forraljuk. Az Így kapott reakcióelegyet jéggel lehűtjük, jéghideg 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatba (400 ml) öntjük és szűrjük. A kapott krémszínű szilárd anyagot 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk, majd vákuum-exszikkátorban szárítjuk. így 9,31 g 3- -amino-4-(4’-ciano-fenilj-amino-piridint kapunk, amely levegő és fény hatására vörösesbarnává válik. 'H NMR (CDCb): 3,52 (2H, széles s), 6,04 (1H, széles s), 7,03 (2H, d, J 9Hz), 7,59 (2H, d, J 9Hz), 8,07 (1H, m), 8,20 (1H, s). (c) l-(4-Ciano-fenil)-2-metil-imidazo[4,5-c]piridin 3-Amino-4-(4’-ciano-fenil)-amino-piridin (9,31 g, 44,3 mmól), trietil-ortoacetát (40 ml) és ecetsavanhidrid (30 ml) elegyét 2 órán át nitrogén légkörben visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott barna visszamaradó anyagot feloldjuk 1 m sósav-oldatban és etil-acetáttal (200 ml) mossuk. A vizes fázist telített vizes animónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és diklór-metánnal (3x200 ml) extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk (MgSO*) és bepároljuk, így 6,5 g l-(4-cian©-fenil)-2-metil-imidazo[4,5-c)piridint kapunk barna szilárd anyagként. !H NMR (CDCb): 2,61 (3H, s), 7,13 (1H, d, J 6Hz), 7,58 (2H, d, J 9Hz), 7,98 (2H, d, J 9Hz), 8,45 (1H, d, J 6Hz), 9,11 (1H, s). 27. előállítás l-( 4-Ciano-feriil)-2- (trifluov-metilj-imidazo[ 4,5-cJpiridin 3-Amino-4-(4’-ciano-fenil)-ainino-piridin (420 mg, 2,0 mmól) (az előzőek szerint állítjuk elő) trifluor-acetaldehid-hidrát (232 mg, 2,0 mmól), és nátrium-metabiszulfit (475 mg, 2,5 mmól) N,N-dimetil-acetamidban (10 ml) készített elegyét 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet etil-acetáttal (200 ml) hígítjuk, telitett vizes riátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (50 ml) és vízzel (5x50 ml) mossuk. A szerves fázist szárítjuk (MgSO-i) és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan (eluálószer etil-acetát) tisztítjuk, így 337 mg l-(4-ciano-fenil)-2- -(trifluor-metil)-imidazo[4,5-c]piridint kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
