201061. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dihidropiridin-származékok előállítására
33 HU 201061 B 34 *H NMR (CDCb): 7,17 (1H, d, J 5Hz), 7,63 (2H, d, J 8Hz), 7,99 (2H, d, J 8Hz), 8,62 (1H, d, J 5Hz), 9,35 (1H, s). 28. előállítás 2-Bu til-1-( 4-ciano-fenilhimi dazo[4,5-c]piridin 3-Amino-4-(4'-ciano-fenil)-amino-piridin [26(b) előállítás] (1,26 g, 6,0 mmól) és valeriánsav-anhidrid (10 ml) elegyét 16 órán át nitrogén légkörben visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet lehűtjük, 2 n vizes nátriűm-hidroxid-oldatba (100 ml) öntjük és 15 órán át állni hagyjuk. Az így kapott oldatot diklór-metánnal (3x70 ml) extraháljuk és az extraktumokat szárítjuk (MgSOí) és csökkentett nyomáson bepároljuk. Flash-kromatográfiásan (eluálószer etil-acetát/metanol 9:1 arányú elegye) történő tisztítás után 947 mg cim szerinti vegyületet kapunk barna szilárd anyagként. !H NMR (CDCb): 0,93 (3H, t, J 8Hz), 1,4 (2H, p, J 8Hz), 1,86 (2H, p, J 8Hz), 2,84 (2H, t, J 8Hz), 7,10 (1H, d, J 5Hz), 7,56 (2H, d, J 8Hz), 7,97 (2H, d, J 8Hz), 8,16 (1H, d, J 5Hz), 9,13 (1H, s). 29. előállítás l-(l-Ciano-fenil)-2-etil-imidazo[4,5-c]piridin 3-Amino-4-(4’-ciano-rfenil)-aniino-piridin [26(b) előállítás] (2,00 g, 9,5 mmól) és propionsavanhidrid (12,2 ml, 95 mmól) elegyét 17 órán át nitrogén légkörben visszafolyatás közben forraljuk. A kapott oldatot felesleges mennyiségű vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük és a kapott terméket diklór-metánba (3x150 ml) extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk (MgSO-i), csökkentett nyomáson bepároljuk és a viszszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan (gradiens eluálás etil-acetát/metanol elegygyel) tisztítjuk, igy 510 mg (22%) cim szerinti vegyületet kapunk barna szilárd anyagként. ^-NMR (300 MHz, CDCb): 1,45 (3H, t, J 7Hz), 2,87 (2H, q, J 7Hz), 7,00 (1H, d, J 5Hz), 7,55 (2H, d, J 8Hz), 7,96 (2H, d, J 8Hz), 8,44 (1H, d, J 5Hz), 9,13 (1H, s). 30. előállítás 9- (4-Ciano-fenil)-6-metoxi-8-metil-purin (a) 5-Amino-6-klór-4-(4-cíano-fenil)-amino-piridimidin 5-Amino-4,6-diklór-pirimidinnek (7,00 g 42,7 mmól) és 4-amino-benzonitrilnek (5,04 g, 42,7 mmól) n-butanolban (130 ml) készített oldatát 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyből lehűlés után szilárd anyag válik ki, amelyet szűrünk és megosztunk diklór-metán (500 ml) és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves fázist szárítjuk (MgSOí) és csökkentett nyomáson bepároljuk, igy a cím szerinti vegyületet kapjuk (6,31 g, 60%). JH NMR (300 MHz, MeOH-dí): 7,72 (2H, d, J 8Hz), 7,99 (2H, d, J 8Hz), 8,02 (1H, s). (b) 4-[Acetil-(4-ciano-fenil)-amino]-6-klór-5- -diacetil-amino-pivimidin . 5-Amino-6-klór-4-(4-ciano-fenil)-amino-pirimidin (6,31 g, 25,7 mmól) és ecetsavanhidrid (105 ml) elegyét 6 órán át 120 °C hőmérsékleten melegítjük, majd 16 órán át 20 °C hőmérsékleten hagyjuk állni. A reagens feleslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot metanolból átkristályositjuk. igy a cim szerinti vegyületet fehér szilárd anyagként kapjuk (4,62 g, 51%). »H NMR (300 MHz, DMSO-ds): 2,15 (3H, s), 2,38 (6H, s), 7,40 (2H, d, J 8Hz), 7,80 (2H, d, J 8Hz), 8,87 (1H, s). (c) 6-Klór-9-(4-ciano-[enil)-8-metil-purin 4-[N-acetil-N-(4-ciano-fenil)-amino]-6- -klór-5-(N,N’-diacetil-amino)-pirimidint (2,50 g, 6,73 mmól) 2 órán át 240 °C hőmérsékleten és 50 Hgmm nyomáson melegitünk. A megolvadt reakcióelegyet lehűtjük és flash-kromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként •etil-acetát/diklór-metán 3:1 arányú elegyét alkalmazva, igy a cim szerinti vegyületet kapjuk (1,10 g, 61%). (d) 9-(4-Ciano-fenilh6-metoxi-8-metil-purin Fémnátriumot (160 rag, 6,96 mmól) száraz metanollal (5 ml) reagáltatunk nitrogén légkörben amíg a hidrogénfejlódés befejeződik. A reakcióelegyhez ezután 6-klór-9-(4-ciano-fenil)-8-metil-purint (1,03 g, 3,82 mmól) adunk egyszerre és a kapott iszapos reakcióelegyet 90 pei'cig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a visszamaradó gumiszerű anyagot feloldjuk diklór-metánban (50 ml). Az igy kapott oldatot sóoldattal (20 ml) mossuk, szárítjuk (MgSOí) és csökkentett nyomáson bepároljuk, igy a cím szerinti vegyületet kapjuk (840 mg, 83%). >H NMR (300 MHz, CDCb): 2,63 (3H, s), 4,26 (3H, s), 7,63 (2H, d, J 8Hz), 7,95 (2H, d, J 811z), 8,52 (1H, s). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
