201060. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzamidok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 201060 B 4 (III) általános képletű piperidinszármazékkal - amelyben R3, X és Y azonos a korábban meghatározottakkal - reagáltalunk. Az előbb említett l.enzoesav reakcióképes származéka lehet halogenidszármazék (előnyösen kloridszármazék), alkil-észter (előnyösen metil-észter), anhidridszármazék vagy anhidridszármazékok elegye. A reakció kivitelezése előnyösen semleges oldószerben történik, pl. benzolban, toluolban, kloroformban, tetrahidrofuránban, N,N-dimetü-formamidban vagy dioxánban -5 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten. A (II) általános képletű benzoesav halogenidjei a sav semleges oldószerben, pl. benzolban, toluolban vagy valamilyen halogénezett szénhidrogénben tionil-kloriddal vagy foszforhalogeniddel végrehajtott reakciójával állíthatók elő. A (II) általános képletű benzoesav vegyes anhidridjei a sav valamilyen savval, pl. klór-hangyasav-alkilészterrel valamilyen szerves nitrogéntartalmú bázis, pl. trietil-amin jelenlétében, valamilyen szerves oldószerben, pl. tetrahidrofuránban, N,N-dimetil-formamidban vagy metilén-kloridban végrehajtott reakciójával állíthatók elő -20 °C és +25 °C közötti hőmérsékleten. A (II) általános képletű benzoesav észterei és anhidridjei, amelyek az előbbiekben leirt eljárás kiinduló vegyületei lehetnek, benzoesavból az ismert módszerekkel állíthatók elő. Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállításánál, amelyekben az Rí jelentése aminocsoport, a kiindulási vegyület aminocsoportját célszerű védeni valamilyen acil-, pl. acetil-, klóracetil-, trifluor-acetil- vagy ftaloilcsoporttal. A reakció után az N-acilezett intermedier lúgos hidrolízisével állítjuk elő a megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelyben R2 jelentése aminocsoport. Az N-acilezett vegyület hidrolízise előnyösen 20 és 90 °C között végezhető nátrium- vagy kálium-hidroxiddal vizes-alkoholos oldatban. Azok a találmányunk szerinti vegyületek, amelyekben az R2 jelentése a nitrogéncsoport kivételével azonos a fentiekben meghatározottakkal, előállíthatok a (IV) általános képletű, nem N-szubsztituált vegyületekból, amelyekben Rz jelentése, a nitrogéncsoport kivételével, azonos az R2 fentiekben meghatározott jelentésével és R, Rí és R3 jelentése azonos az előzőekben meghatározottakkal. A (IV) általános képletű vegyület a megfelelő N-benzil-vegyületből 1-6 szénatomos oldószer és nemesfém-katalizátor pl. palládium vagy platina jelenlétében (a katalizátor abszorbeálható valamilyen semleges hordozón, pl. szénen vagy bárium-szulfáton) hidrogénezéssel állítható elő légköri vagy megnövelt hidrogén nyomáson, a környezeti hőmérséklettől 100 °C-ig terjedő hőmérséklet tartományban. A (IV) általános képletű vegyület az (V) általános képletű etoxi-karbonil-vegyületböl is előállítható (amelyben R, Ri, R2 és R3 jelentése azonos a korábban meghatározottakkal) nátrium- vagy kálium-hidroxidos hidrolízissel szerves oldószerben, pl. etanolban vagy izopropanolban az oldószer forráspontján. A (IV) általános képletű vegyületet ezután egy megfelelő, (VI) általános képletű, halogenid- vagy szulfonát-vegyülettel reagáltatjuk; a (VI) általános képletű W jelentése halogénatom vagy metán-szulfonát-, p-toluolszulfonát- vagy benzol-szulfonátcsoport, X és Y jelentése az előzőekben meghatározott, valamilyen bázis, pl. nátriumvagy kálium-karbonát vagy nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonát jelenlétében, szerves oldószerben, pl. toluolban, dioxánban vagy metil-izobutil-ketonban 40 és 140 °C közötti hőmérsékleten. Találmányunk további ismérve, hogy az (I) általános képletű vegyület a (II) általános képletű benzoesav és a (III) általános képletű piperidinszármazék közvetlen reakciójával, megfelelő dehidratáló reagens jelenlétében, is előállítható. Az alkalmazott dehidratáló reagensek a következők: szilícium-tetraklorid, mono-, di- vagy trialkil-szilil-klorid, titán-tetraklorid, N,N-diciklohexil-karbodiimid, karbonil-diimidazol, tionil-klorid, kén-trioxid dimetil-szulfoxidban, p-szulfonil-klorid-toluol, aceton-dimetil-acetal vagy egy polimerizált dehidratáló szer. A reakció kivitelezése semleges oldószerben, pl. metilén-kloridban, acetonban, piridinben, etil-acetátban vagy dioxánban 20 és 110 °C közötti hőmérsékleten történhet. Az olyan (III) általános képletű amin intermedier vegyületek, amelyekben Ra jelentése hidrogénatom, önmaguk is új vegyületek. Azok a (III) általános képletű vegyületek, amelyekben R3 jelentése hidrogénatom, a megfelelő (X) általános képletű oximvegyület (amelyben X és Y jelentése az előzőekben meghatározott) litium-alumínium-hidrides redukciójával, dietil-éter vagy tetrahidrofurán jelenlétében, 5 és 65 °C közötti hőmérsékleten állíthatók elő. A (X) általános képletű oximok a (XI) általános képletű 4-piperidon-oxim és a (VI) általános képletű halogenid- vagy szulfonátszármazék reakciójával, savlekötőszer, pl. alkálifém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát jelenlétében, szerves oldószerben 40 és 140 °C közötti hőmérsékleten állíthatók elő. A (X) általános képletű oximok a megfelelő, (XII) általános képletű keton hidroxil-aminos reakciójával, az ismert módszerekkel is elóállíthatók. A találmányunk szerinti vegyületek elóállitáBához használt, (II) általános képletű intermedier vegyületek már ismertek; ezeket a vegyületeket pl. az 1 507 462 sz., az 1 088 531 sz. és az 1 019 781 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertették. Az N-heterogyűrűs csoporttal szubsztituált benzamidszármazékok farmakológiai vizsgálata meggyőzően bizonyította az erőtel5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
