201060. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzamidok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 201060 B 6 jes gasztrokinetikus hatásukat a dopamin elleni hatás fellépése nélkül. A vegyületek farmakológia! vizsgálata a gastrointestinális kinetikus effektus optimalizálására a kővetkező vizsgálatokkal történt: 1. Patkányok gyomorürités vizsgálatához 0,1-1 mg/kg vizsgálandó vegyületet adtunk szájon keresztül és 1-10 mg/kg mennyiséget intraperitonális úton [lásd Jacoby, H. I. and Brodie, D. A., Gastroenterol, 52. 676-684, (1967)]. A gyomorüritési indexet a kővetkezőképpen számoltuk ki. 40 darab üveggyöngyöt (átm. kb. 1 mm) adtunk be minden patkánynak a 0,1 0,3 és 1 mg/kg vizsgálandó vegyület dózisok szájon keresztüli beadása után. Az eredményeket a következő képlettel számoltuk: n* - ne R =----------- x 100 40 - ne ahol: ne = a kontroll állatok által kiürített gyöngyök száma; n* = a kezelt állatok által kiürített gyöngyök száma; R = %-os maximális reakció. - A gyomor ürítési index a következő: R<o,i) + R(0,3) + R(i) SEI = -----------------------------------3 A központi és perifériális Dz(DA2) - dopamin receptorokra kifejtett nem kívánatos hatás farmakológiai vizsgálata a következő vizsgálatokkal történt: 2. Apomorfinnel kiváltott szokásos viselkedés vizsgálata patkányokon a vizsgálandó vegyület intraperitonális bejuttatásával [lásd Janssen, P. A. J., Niemegeers, C. J. E. and 5 Jageneau, A. H., Arzneim. Forsch. 10, 1003- -1005, (I960)]. 3. Apomorfolinnel kiváltott hányás vizsgálat kutyákon a vizsgálandó vegyület intravénás bejuttatásával, az intravénás dózisok 10 mennyisége 1 mg/kg értékig változott [lásd Praia, J. J., High, J. P., Hasses, G. L., Burke, J. C. és Craven, B. N., J. Pharmac. Exp. Therap. 127, 55-65 (1959)]. A szerkezet-hatás összefüggést bizo- 15 nyitja, hogy az (I) általános képletű vegyületek megtartották a kleboprid erős gyomor ürítő tulajdonságait, de csökkentették és néhány esetben meg is szüntették a dopamin gátló hatást, amikor a fenti 2. vizsgálatban 20 az adagolást intraperitonálisan 30 mg/kg mennyiségig végeztük és a fenti 3. vizsgálatban intravénásán 1 mg/kg-ig adagoltuk. . Az 1., 2. és 3. vizsgálatokban az (I) általános képletű vegyülettel, a metoklopramid 25 és a kleboprid gyógyszerekkel kapott összehasonlító eredményeket az 1. táblázatban foglaltuk össze. Összehasonlítási célból a találmányunk szerinti vegyületekkel analóg, aromás hetero- 30 ciklusos gyűrűt tartalmazó vegyületeket is vizsgáltuk a fent leirt. 1., 2. és 3. példákban, és a kapott eredményeket a metoklopramid és kleboprid gyógyszerekkel kapott eredményekkel összehasonlítva a 2. táblázatban fog- 35 laltuk össze. 1. táblázat Vegyület (2. példa utáni táblázat) Patkány gyomor ürítési indexe szájon keresztül Antidopaminerg hatás: patkányon apomorfinnak kiváltott sztereotipusos viselkedés ID5o(mg/kg)ip Antidopaminerg hatás: hánytatási vizsgálat kutyával ID5o(ug/kg)iv Metoklopramid 24.7 5.4 76.7 Kleboprid 50.0 0.3 9.6 57 51.0 >30.0 >1000.0 66 53.7 >30.0 >1000.0 109 61.3 >30.0 >1000.0 98 60.1 >30.0 >1000.0 95 49.0 >30.0 >1000.0 91 54.9 >30.0 >1000.0 108 51.0 >30.0 >1000.0 116 56.2 >30.0 >1000.0 39 45.8 >30.0 >1000.0 5
