201060. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzamidok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201060 B 2 Találmányunk új (I) általános képletű N-heterogyűrüs csoporttal szubsztituált benzamidszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. Az eddigi tapasztalat szerint a benzamidszármazékok számos gyógyhatást fejtenek ki, amelyek általában azzal a képességükkel kapcsolatosak, hogy gátolják a dopamin központi és perifériális hatását és/vagy elősegítik az acetilkolin felszabadítását és emésztőrendszeri simaizmokban lévő izom receptorokhoz. Ezek a tulajdonságok eredményezik, hogy klinikailag kiválóan alkalmazhatók hányás elleni szerként, valamint széleskörűen használhatók a szomatikus, pszihoszomatikus és iatrogén eredetű emésztőrendszeri rendellenességek kezelésére. A striatum és hipofízis dopamin receptorainak blokkolása azonban az estrapiramidális szimptómák és a hiperprolaktinémia előfordulásával jár együtt, amely a benzamid tartalmú gyógyszerekkel pl. metoklopramiddal és klebopriddal kezelt betegek közül néhánynál mellékhatásokat eredményezett, és ez az általános alkalmazásukat korlátozza. Tapasztalataink szerint különböző gyűrűs éterek vagy tioéterek bevitele az N-4- -piperidil-benzamidsorhoz tartozó vegyületek gyűrűjében lévő nitrogénhez azt eredményezi, hogy a kívánt gasztrokinetikus hatás mellett lényegesen csökken a dopamin-gátló hatás. Ennek megfelelően a találmányunk szerinti vegyületek az (I) általános képlettel írhatók le; a képletben R jelentése 1-7 szénatomos alkoxi-, 2-7 szénatomos alkeniloxi- vagy 2-5 szénatomos alkiniloxicsoport; R1 jelentése hidrogénatom vagy olyan-NR4R5 vagy -NR6COR7 általános képletű csoport, amelyben R4, Rs és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy nitro- vagy szulfamoilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom, metil- vagy metoxicsoport; X jelentése 1-4 szénatomos alkilénlánc, amelyben adott esetben az egyik metiléncsoport helyett oxigénatom van, Y jelentése (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j) vagy (k) képletű csoport, és az (a) képletű csoport egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, a (c) és (d) képletű csoport egy-négy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy 1-4 szénatomos alkoxi-alkil-csoporttal lehet helyettesítve, az (e) képletű csoportban m értéke 1, 2 vagy 3, és az (i) képletű csoportban a szaggatott vonal egy adott esetben jelenlévő kettős kötés. A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóinak és 1-4 szénatomos alkil-halogenidekkel alkotott kvaterner sóinak az előállítására is. A találmányunk szerinti vegyületben az X csoport 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogént tartalmaz. Előnyös, ha ez a lánc metilén- vagy polimetilénlánc, és polimetilénlánc esetén az egyik metiléncsoport helyettesíthető oxigénatommal. Ha az X-csoport elágazó láncú, képviselői pl. a következők: metil-propilén- vagy etil-etilén-csoport. A molekula benzamid része a 2-helyzetben egy étercsoportot tartalmaz. Ez az R csoport. Az R általában legfeljebb 7 szénatomot tartalmaz, és előnyös, ha R egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport. Ha az R alkoxicsoport, előnyös, ha legfeljebb 6 szénatomot tartalmaz, mert azt tapasztalták, hogy ez a csoport jelentősen befolyásolja a vegyület dopamin gátló hatását. Ezért az R a következő alkoxicsoportpk valamelyike lehet: metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, n-butoxi-, n-pentoxi vagy n-hexoxicsoport. Az R csoport lehet telítetlen étercsoport is, pl. 2-7 szénatomos alkeniloxi- vagy 2-5 szénatomos alkiniloxicsoport, a telítetlen csoport lehet egyenes vagy elágazó láncú, előnyös pl. az alliloxi- vagy propargiloxicsoport. Az R csoport lehet a benzamid rész egyetlen szubsztituense is. Azonban előnyös, ha a benzamid rész diszubsztituált, és rendszerint még jobb, ha triszubsztituált. Ebben az esetben az R2-csoport lehet halogénatom, pl. bróm- vagy fluor-, de főleg klóratom vagy lehet nitrocsoport is. Ezenkívül az R2 lehet szulfamoilcsoport. Az Rí csoport előnyösen aminocsoport vagy N-alkil-amino- vagy N,N-dialkil-amino-csoport, amelyben minden alkilcsoport 1-4 szénatomot tartalmaz vagy az Rx lehet olyan acilaminocsoport, amelyben az acilcsoport 1-5 szénatomos alkanoilcsoport, leginkább acetilcsoport. Találmányunk az (I) általános képletű vegyület biológiailag és gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett sóira is vonatkozik; ezekre a találmány terjedelmét nem korlátozó példák a következők: szulfátok, hidrogén-halogenid sók, foszfátok, 1-6 szénatomos alkán-szulfonátok, aril-szulfonátok, 1-20 szénatomos egy vagy több kettős kötést vagy más funkcionális csoportokat, pl. hidroxi-, alkoxi-, amino- vagy ketocsoportokat tartalmazó alifás vagy aromás savakkal alkotott sók. Találmányunk terjedelmébe azok az (I) általános képletű vegyülettel képzett kvaterner ammóniumsók is beletartoznak, amelyekben a piperidingyűrű tercier nitrogénjét alakítottuk át kvaterner nitrogénné, pl. 1-4 szénatomos alkil-halogeniddel. A találmányunk szerinti vegyületek előállítása úgy történik, hogy egy (II) általános képletű benzoesavat vagy valamely reakcióképes származékát (amelyben R, Rí és R2 jelentése a korábbiakban meghatározott) egy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
