201059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-oxo-piridazin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
21 HU 201059 B 22 10 ml acetonitrillel mossuk és vákuumban szárítjuk. így 1,09 g (61%) sárga szilárd anyagot kapunk. Op.: 192-194 °C. C24H26N6O4S (494,58) Rf=0,68 (H futtatószer) b) N-{l-[4-(4-Metil-6-oxo-l,4,5,6- tetrahidro-piridazin-3-il)-2-nitro-fenil]-piperidin-4-il}-tiokarbamid 1,00 g (2,02 romól) a) lépésben előállított benzoil-tiokarbamidot az lb) példa szerinti módon hidrolizálunk, így 0,73 g (93%) sárga szilárd anyagot kapunk. Op.: 222-224 °C CnH22Ne03S (390,47) Rf=0,58 (F futtatószer) c) N-{l-[4-(4-Me til- 6-oxo- 1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-2-nitro-fenil]-piperidin-4-il}-S-metil-izotiurónium-jodid 0,60 g (1,53 mmól) b) lépésben kapott tiokarbamidot 0,11 ml (1,76 mmól) metil-jodiddal 30 ml metanolban 20 órán keresztül szobahőmérsékleten keverünk. Az oldószert vákuumban betöményitjük, igy 0,85 g habot kapunk, amelyet vékonyréteg-kromatográfiásan tisztítunk, és további feldolgozás nélkül a következő reakciólépéshez alkalmazzuk. C18H25JN6O3S (532,41) Rf=0,51 (F futtatószer) d) N1 -13- (1 H-Imidazol-4-il)-propil]-tP~{l -[4- -(4-metil-6-oxo-l,4,5,6-te trahidro-piridazin-3- -il)-2-ni tro-fenil]-piperi din-4-il}-g uanidin 0,75 g (1,41 mmól) N-{l-[4-(4-metil-6- -oxo-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-2-nitro-fenil]-piperidin-4-il}-S-raetil-izotiurónium-jodidot és 0,20 g (1,59 mmól) 3-( lH-iraidazol-4-il)-propil-amint 30 ml acetonitrillel 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakcióelegyről az oldószert vákuumban eltávolítjuk, az így kapott maradékot a 9 d) példa szerinti módon kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,57 g (84%) narancssárga amorf szilárd anyagot kapunk. C23H31N9O3 (481,56) Rf=0,57 (D futtatószer) 1H-NMR-adatok (DMSO-de, =1,05 (d) 3H belső standardként TMS) 1,4-3,7 (m) 18H 6,77 (s) 1H 7,34 (d) 1H 7,54 (s) 1H 7,93 (dd) 1H 8,15 (d) Ili 8,4 (széles) 5H D20-val kicserélhető ppm. 6-(4-[4-(3-/lH-Imidazol-4-il/-propil-amino-imino-metilén)-piperazin-l-il]-3-nitro-fenil)-5-hidroxi-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon (11) képletű vegyület előállítása 1,60 g (3 mmól) 6-{4-[4-(metil-tio-imino-metilén)-piperazin-l-il]-3-nitro-fenil}-4,5-dihidro-5-hidroxi-metil-3(2H)-piridazinon-hidrojodidból és 0,40 g (3,4 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-aminból és 8 ml dimetil-formamidból előállítjuk a 3d) példa szerinti módon a cím szerinti vegyületet. A nyersterméket szilikagélen E futtatószerrel kromatográfiásan tisztítjuk és etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 0,22 g (15%) narancssárga kristályt kapunk. Op.: 196,7-197,3 °C. C22H29N9O4 (483,53) Rf=0,22 (D futtatószer) 1H-NMR-adatok (DMSO-ds, =1,73 (kvin) 2H TMS belső standardként) 2,43-2,75 (m) 4H 2,96 (t) 4H 3,0-3,4 (m) 12H 1H kicserélhető D20-val, 6,69 (s) 1H 7,33 (d) 1H 7,48 (s) 1H 7,95 (dd) 1H 8,17 (d) 1H ppm. 11. Példa 12. Példa 6-{3-Fluor-4-[ 4-(3-/lH-imidazol-4-il/-propil--amino-imino-metilén)-piperazin-l-il]-fenil}-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon (12) képletű vegyület előállítása 0,90 g (1,83 mmól) 6-{3-fluor-4-[4-(metil-tio-imino-metilén)-piperazin-l-il]-fenil}-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon-hidrojodidból és 0,23 g (1,83 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-aminból a 3d) példa szerinti módon D futtatószerrel szilikagélen történő kromatográfiás tisztítással 0,54 g (67%) halványsárga, amorf, szilárd anyagot kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
