201059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-oxo-piridazin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
23 HU 201059 B 24 C22H29FN8O (440,53) Rf=0,50 (D futtatószer) Hl-NMR-adatok (DMSO-de, =1,11 (d) 3H TMS belsó Btandardként) 1,78 (kvin 2H 2,33-2,67 (m) 4H 2,9-3,5 (m) 11H 6,75 (s) 1H 7,06 (t) 1H 7,40-7,58 (m) 4H 1H kicserélhető DzO-val 7,9 (széles) 2H Ü20-val kicserélhető 10,8 (széles) 1H DüO-val kicserélhető 6- (3-Ciano-4-[4-(3-/lH-imidazol-4-il/-propil-amino-imino-metilén)-piperazin-l-il]-fenil}-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon (13) képletű vegyület előállítása 1,00 g (2,1 mmól) 6-{3-ciano-4-[4-(metil-tio-imino-metilén)-piperazin-l-il]-fenil}-4,5- -dihidro-3(2H)-piridazinon-hidrojodidot és 0,36 g (2,88 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-amint 20 ml acetonitrilben és 10 ml dimetil-formamidban 11 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakcióelegyről az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot G futtatószerrel szilikagélen kromatografáljuk. A főfrakciót betőményitjük, és az Így kapott maradékot 10 ml telitett kálium-karbonát oldattal szuszpendáljuk. 0,52 g (57%) színtelen szilárd anyag kristályosodik ki. Op.: 263,8-265,6 °C (bomlik). C22H27N9O (433,52) Rf=0,25 (E futtatószer) 1H-NMR-adatok (DMSO-ds, =1,85 (m) 2H TMS belső standardként) 2,31-2,63 (m) 4H 2,95 (t) 2H 3,0-3,8 (m) 10H 6,83 (s) 1H 7,23 (d) 1H 7,59 (s) 1H 7,95-8,04 (s+d) 2H 8,7 (széles) 2H DzO-val kicserélhető 11,0 (s) 1H D20-val kicserélhető ppra. 6-{3-Ciano-4-[4-(3-/lH-imidazol-4-il/~propil-amino-imino-metilén)-piperazin-l-il]-fenil}-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon (14) képletű vegyület előállítása 1,80 g (5 mmól) 6-{3-ciano-4-[4-(amino-tiokarbonil)-piperazin-l-il]-fenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinont feloldunk 30 ml dimetil-formamidban és 0,47 ml (7,5 mmól) metil-jodidot adunk hozzá, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük. 16 óra múlva a reakcióelegyhez adunk 0,69 g (5,5 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-amint, és az oldatot 2 napig keverjük. A reakcióelegyhez adunk 20 ml 10%-os vizes kálium-karbonát-oldatot, és 3x20 ml kloroform/metanol (80/20 térf./térf.) eleggyel extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és vákuumban betőményitjük. A maradékot E futtatószerrel szilikagélen kromatografáljuk. A betőményített főfrakciót etil-acetáttal kikristályositjuk. 1,12 g (50%) színtelen szilárd anyagot kapunk, amely NMR-spektrum szerint körülbelül 1/3 mól etil-acetátot tartalmaz, és 140 °C hőmérsékleten gyengén olvad. C23H29N9O (447,55) Rf=0,37 (D futtatószer) iH-NMR adatok (DMSO-ds, =1,05 (d) 3H TMS belső standardként) 1,80 (kvin) 2H 2,11-2,78 (m) 4H 3,0-3,7 (m) 11H 6,73 (s) 1H 7,21 (d) 1H 7,50 (s) 1H 7,96-8,06 (m) 2H 9.1 (széles) 2H DíO-val kicserélhető 11.1 (széles) 1H DzO-val kicserélhető ppm. 14. Példa 15. Példa b5-[3-( lH-Imidazol-4-il)-propil J-lP-{l-[4-(4- -hidroxi-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-2-nitro-fenil]-piperidin-4-il}-guanidin (15) képletű vegyület előállítása 2,11 g (4,1 mmól) N-{l-[4-(4-Hidroxi-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-2- -nitro-fenil]-piperidin-4-il)-S-metil-izotiurónium-jodidot és 0,57 g (4,5 mmól) 3-( 1H-imidazol-4-il)-propil~amint 50 ml dimetil-formamidban keverünk 90 °C hőmérsékleten 9 órán keresztül. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
