201058. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos tiometil- és szulfinil-metil-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és a hatóanyagok előállítására

9

HU 201058 B

10

C17H13FN4OS;

Molekulatömeg: 340,38;

Op.: 171 °C (bomlik).

l-(2’-fluor-fenil)-2-[2’-(N,N-dimetil-anilil)-metil-szulfinil]-imidazol (XLI);

C18H18FN3OS;

Molekulatömeg: 343,42;

Op.: 137-139 °C.

l-fenil-2-[2’-(kinolil)-metil-szulfinil]-imidazol

(XLII);

C19H15N3OS;

Molekulatömeg: 333,41;

Op.: 128-130 °C.

5. Példa

6-[2’-(6’-metil-3’-metoxi-piridil)-metil-tio-purin] (XL III)

17,02 g (0,1 mól) 6-merkapto-purin-monohidrátot feloldunk 30 ml vízben, és 320 ml absz. etanolban oldott 8,15 g (0,2 mól) 98%-os nátrium-hidroxidban. Erós keverés közben az oldathoz adunk 20,81 g (0,1 mól) 2-klór-metil-6-metil-3-metoxi-piridint, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt három órán keresztül keverjük, majd hagyjuk kihűlni. A szerves csapadékot leszűrjük és a szűrletet 100 ml-re betöményitjük.

A koncentrátumot addig tartjuk alacsony hőmérsékleten, amíg a termék kikristályosodik. Az elegyet leszűrjük, és a szilárd terméket absz. etanollal, majd vízzel mossuk, végül szűrjük, és 90 °C hőmérsékleten csökkentett nyomáson megszáritjuk.

Kitermelés: 25,5 g (88,8%)

C13H13N5OS;

Molekulatömeg: 287,33;

Op.: 186-188 °C.

Az 5. példa szerinti eljárással megfelelő merkapto-purin és megfelelő klór-metil-származék alkalmazásával a következő vegyületeket állítjuk elő:

6-[2 ’- (3 ’-metil-4 '-metoxi-piridil )-metil-tio]-purin (XL1V)

C13H13N5OS;

Molekulatömeg: 287,33;

Op.: 210-220 °C.

8-[2’-(N,N-dimetil-anilil)-metil-tio]-purin

(XLV);

C13H15N5S;

Op.: 164-169 °C.

6. Példa

6-[2’-(6’-metil-3’-metoxi-piridil)-metil-szulfinil]-purin (XLVI)

10,0 g (0,035 mól), az 5. példa szerint előállított tioétert 180 ml etanol és diklór-metán 15:10 arányú elegyében feloldunk, majd a kiindulási oldathoz vízmentes közegben, -5 °C hőmérsékleten állandó keverés közben

7,9 g (0,039 mól) 85%-os m-diklór-perbenzoesavat adunk. A reakcióelegyet egy órán keresztül ezen a hőmérsékleten reagálni hagyjuk. Az oldatot szobahőmérsékletre melegítjük, és 45 °C hőmérsékleten csökkentett nyomáson bepároljuk.

A nyers terméket hideg etanolból átkristályosítjuk.

Kitermelés: 62%.

C13H13N5O2S;

Molekulatömeg: 303,33;

Op.: 163-165 °C.

7. Példa

2-{2’-[ 1 ’-(4-morfolinil)-fenil]-metil-tio}-imidazo[4,5-b]piridin (XLVII)

6,0 g (0,04 mól) 2-merkapto-imidazo[4,5-b]piridint feloldunk 156 ml következő összetételű oldatban: etanol/viz 25:1 arányú elegyében oldott 3,3 g (0,08 mól) nátriumhidroxid. A reakcióelegyhez adunk 10 g (0,04 mól) 2-klór-metil-l-(4-morfolinil)-benzol-hidrokloridot, és az elegyet két órán keresztül szobahőmérsékleten reagálni hagyjuk. Ezután az elegyet 5-8 °C hőmérsékletre hűtjük, majd szűrjük.

A keletkezett szilárd anyagot vízzel és metanollal mossuk, és a terméket csökkentett nyomáson megszárítjuk.

Kitermelés: 65%

C17H18N4OS;

Molekulatömeg: 326,43;

Op.: 199-203 °C.

Analóg módon ugyanebből a 2-merkapto-származékból és a megfelelő klór-metil-származékból állítjuk elő a következő vegyületeket:

2-(2’-benzimidazolil-metil-tio)-imidazo[4,5-b]piridin (XLVIII) (monohidrát-dihidrokloridként izolált);

C14H15CI2NSOS;

Molekulatömeg: 372,27;

Op.: 249-252 °C.

2-(2’-kinolil-metil-tio)-imidazo[4,5-b]piridin (XLIX), dihidrokloridként izolált C16H14CI2N4S;

Molekulatömeg: 365,2;

Op.: 183-187 °C.

Ugyancsak analóg módon kapjuk meg 2- -merkapto-imidazo[4,5-c]piridinből és 2-klór-metil-N,N-dimetil-anilinból kiindulva a 2-[2’-(N,N-dimetil-anilil)-metil-tio]-imidazo[4,5-c]piridint (L). -15,1 g (0,1 mól) 2-merkapto-imidazo[4,5-c]piridint feloldunk 160 ml oldatban, amely etanol és víz 10:1 térfogatarányú elegyében 8,0 g (0,2 mól) nátrium-hidroxidot tartalmaz. Ezután hozzáadunk 20 g (0,1 mól) 2-klór-metil-N,N-dimetil-anilin-hidrokloridot, és a reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Leszűrés után az oldatot bepároljuk, és a kapott szilárd anya-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7