201058. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos tiometil- és szulfinil-metil-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és a hatóanyagok előállítására
11 HU 201058 B 12 got 100 ml vízzel, majd 100 ml 4:1 térfogatarányú dietil-éter/etil-acetát eleggyel mossuk, majd szűrjük. A kapott nyers terméket szek-butanolból átkristélyositjuk, így 70% kitermeléssel 20 g fehér szilárd terméket kapunk. C15H16N4S; Molekulatömeg: 284,38; Op.: 180-183 “C. fi. Példa 2-(2’-kinoUl-metil-szulfinil)~imidazo[4,5-b]piridin (LI) 9 g (0,035 mól) a 7. példa szerinti eljárással előállított tioétert feloldunk 350 ml etanol/diklór-metán 10:70 arányú elegyében. A reakcióoldathoz adunk vízmentes közegben 7,9 g (0,039 mól) 85%-os m-klór-perbenzoesavat. Adagolás közben a reakcióelegyet -10 °C hőmérsékleten tartjuk, és állandóan keverjük, majd az elegyet 1 órán keresztül ezen a hőmérsékleten reagálni hagyjuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és szűrjük. A szilárd anyagot etanolban szuszpendáljuk, és 30 °C hőmérsékleten szárítószekrényben szárítjuk. Kitermelés: 91%. C12H12N4OS; Op.: 185-190 °C. 9. Példa 2-[2’-( hT,N- dimetil-anilil)-me til- tio]- tieno[3,4-dJimidazol (LII) (nem tartozik az oltalmi körhöz) 5,0 g (0,032 mól) 2-merkapto-tieno[3,4-d]imidazolt adunk 98%-os nátrium-hidroxid (2,68 g, 0,065 mól) és etanol/viz elegyből készült oldathoz (150 ml és 10 ml). Adagolás közben teljes feloldódásig keverjük az elegyét. Ezután 6,8 g (0,0328 mól) 2-klór-metil-N,N-dimetil-anilin-HCl-t feloldunk 50 ml absz. etanolban, és az oldatot a reakcióelegyhez adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten két órán keresztül reagálni hagyjuk. Az elegyet leszűrjük, az oldatot 40 °C hőmérsékleten csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 200 ml diklór-metánban szuszpendáljuk, 50 ml 0,5 n nátrium-hidroxid oldattal, végül 150 ml vízzel mossuk. A szerves fázist aktív szénnel és szilícium-dioxiddal kezeljük, szűrjük és az így kapott terméket kromatográfiásan elválasztjuk. Kitermelés: 51%. C14H15N3O2; Op.: 137-143 °C. 10. Példa 5-benzoil-2-klór-metil-benzimidazol (Lili) 3,4-diamino-benzofenont (53 g, 1,25 mól) klórecetsavat (47,2 g 0,50 mól) és 4 n HCl-t (250 ml, 1 mól) három órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül állni hagyjuk, majd a szilárd anyagot leszűrjük, és víz (500 ml) és diklór-metán (800 ml) elegyébe öntjük. Lassan semlegesítésig 6 n ammónium-hidroxid-oldatot öntünk ■ az emulzióhoz, miközben az elegyet állandóan keverjük, és az elegy hőmérséklete 10 °C. A fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist adott esetben nátrium-szulfáttal víztelenítjük, aktív szénnel kezeljük, és csökkentett nyomáson megszáritjuk. Kitermelés: 60%. CisHuClNzO; Molekulatömeg: 270,72. A terméket közbenső termékként olyan (I) általános képletű vegyületek előállításához alkalmazzuk, amelyek (1) képletében A jelentése (b) általános képletű csoport, és R6 jelentése benzoilcsoport, így például a (X) és (XV) vegyületek esetében. A végtermék szerkezetét elemanalizissel és NMR és IR-spektrum alapján állapítottuk meg. 11. Példa Előállítás kétfázisú rendszerben (kloroform/ /víz) 13,1 g (0,052 mól) l-(4-klór-fenil)-2- -merkapto-imidazol-hidrokloridot hozzáadunk 6,3 g (0,154 mól) nátrium-hidroxidot és 400 ml vizet tartalmazó oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten teljes oldódásig keverjük. 400 ml kloroformban feloldunk 10,3 g (0,05 mól) 2-(N,N-dimetil-amino)-benzil-klorid-hidrokloridot. A két oldatot összeöntjük, és szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist kétszer 100 ml vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban 35 °C-on bepároljuk. A nyers terméket négyszeres térfogatú hideg die til-éter bői átkristályosítjuk, így 13,9 g (kitermelés 81%) l-(4-klór-fenil)-2-[2-(N,N-dimetil-anilil)-metil-tio]-imidazolt kapunk. Op.: 59-61 °C; molekulatömeg: 343,88. A következő 1. és 2. táblázatokban felsoroljuk a fenti példák vegyületeit. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
