201058. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos tiometil- és szulfinil-metil-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és a hatóanyagok előállítására
3 HU 201058 B 6 gyületként 2-merkapto-l-metil-imidazolt és a megfelelő klór-metil-szér mázé kokat alkalmazzuk: l-metil-2-(2’-benzimidazolil-metil-tio)-imidazol.2HCl (IX) C12H14CIZN4S Molekulatömeg: 317,24 Op.: 235-238 °C. l-metil-2-[2’-(5’-benzoil)-benzimidazolil-metil-tio]-imidazol.2H3P04 (X) C19H21N4P2O9S Molekulatömeg: 543,40 Op.: 156-158 °C. l-metil-2-[2’-(N,N-dimetil-anilil)-metil-tio]-imidazol.2HCl (XI) C13H19CI2N3S Molekulatömeg: 320,28 Op.: 172-177 °C. l-metil-2-(2’-kinolil-metil-tio)-imidazol.2HCl (XII) C14H15CI2N3S Molekulatömeg: 328,26 Op.: 178-182 °C. l-metil-2-[2’-(4-metoxi-piridil)-metil-tio]-imidazol.2CH3S03H (XIII) C13H21N3O7S3 Molekulatömeg: 427,51 Op.: 134-137 °C. 2. Példa 1 -metil-2-[2’-(3’,5’-dimetil-4 ’-metoxi )-piridil-metil-szulfinil]-imidazol (XIV) 9,0 g (0,034 mól) 1. példa szerint előállított tioétert feloldunk 40 ml kloroformban, és a reakcióelegyet -10 °C hőmérsékletű jeges sóoldatban lehűtjük. 7,2 g (0,035 mól) 85% m-klór-perbenzoesavat feloldunk 30 ml kloroformban, és állandó keverés közben -5 °C alatti hőmérséklet fenntartása közben hozzácsepegtetjük, majd hagyjuk, hogy a hőmérséklet 5 °C fölé emelkedjen, miközben a keverést folytatjuk. A reakcióelegyet kloroformmal felhígítjuk, és először 60 ml 0,5 ml NaOH oldattal, majd 60 ml vízzel semlegesre mossuk. A kloroformos oldatot nátrium-szulfáttal víztelenítjük, szűrjük, és csökkentett nyomáson betöményitjük, így két adagban 5- 5 g barnássárga olajat kapunk, amelyeket kromatográfiásan tisztítunk. A cím szerinti vegyületet megkapjuk, ha a tisztított anyagot 50 °C hőmérsékleten betöményitjük (6,3 g). Kitermelés: 66%, C13H17N3O2S; molekulatömeg: 279,36 Op.: 93-95 °C. Ugyanezzel az eljárással állítjuk elő a következő szulfinil-származékokat, ha kiindulási anyagként a megfelelő tioétert alkalmazzuk, és a reakciót m-klór-perbenzoesavval folytatjuk le. l-metil-2-[2'-(5-benzoil)-benzimidazolil-metil-szulfinilj-imidazol (XV) C19H14N4O2S; molekulatömeg: 364,43; Op.: 116-120 °C. l-metil-2-[ 2’- (4- metoxi-piridil)-metil-szulfinil]-imidazol (XVI) C13H21N3O6S3; Molekulatömeg: 443,51; Op.: 155-157 °C. Ugyanezzel az eljárással, oldószerként diklór-metán alkalmazásával és terméknek a reakcióelegyböl 120 ml dietil-éterrel történő mosás és szárítás utáni közvetlen kinyerésével állítjuk elő a (XVII) képletű l-metil-2-(2--benzimidazolil-metil-szulfinil)-imidazolt. C12H12N4OS; molekulatömeg: 260,32; Op.: 164 °C (bomlik). A (XVII) vegyület előállítására leirt eljárással, azonban acetonitrilből történő étkristályosítással megkapjuk a (XVIII) képletű 1- -metil-2-(2’-kinolil-metil-szulfinil)-imidazolt. C12H12N4OS; Molekulatömeg: 271,34; Op.: 123-124 °C. 3. Példa l-(3’-fluor-fenil)-2-[2’-(N,N-dimetil-anilil)-metil-tio]-imidazol.2HCl (XIX) 7 g (0,175 mól) nátrium-hidroxidot feloldunk 8 ml vízben, és állandó keverés közben az oldathoz adunk 115 ml absz. etanolt, 10 g (0,043 mól) l-(3’-fluor-fenil)-2-merkapto-imidazol-HCl-t és 9 g (0,044 mól) N, N-dimetil-amino-benzil-kloridot, és a reakcióelegy hőmérsékletét vízfürdővel szobahőmérsékleten tartjuk. A keverést szobahőmérsékleten három órán keresztül, majd 35-40 °C hőmérsékleten 1,5 órán keresztül folytatjuk. Az elegyet leszűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson és 40 °C hőmérsékleten elpárologatjuk, igy olajos anyagot kapunk. Az oldatot diklór-metánban szuszpendáljuk, és a szerves oldatot háromszor 100-100 ml 0,5 n nátrium-hidroxid oldattal, végül 100 ml vízzel extraháljuk. A szerves oldatot nátrium-szulfáttal víztelenítjük, szűrjük és bepároljuk, így olajos anyagot kapunk, amelyet kromatográfiásan tisztítunk, és 50:50 arányú etil-acetát/n-hexán eleggyel eluálunk. Az elválasztott frakciókat bepároljuk, a maradék olajat 50 ml dietil-éterben feloldjuk, és sósavval telített 30 ml dietil-étert adunk hozzá, igy az elegy savas pH-jú lesz. Az étert elpárologtatjuk, és fehér nagyon higroszkópos szilárd anyagot kapunk. Kitermelés: 67%; C1&H20CI2FN3S Molekulatömeg: 400,34; Op.: 120 °C (bomlik). Analóg eljárással a megfelelő 2-merkapto-imidazol-származékból és a megfelelő klór-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
