201058. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos tiometil- és szulfinil-metil-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és a hatóanyagok előállítására
3 HU 201058 B 4 Az omeprazolt az 5 129 számú európai szabadalmi leírás közli, amely a 2 504 252 és a 2 548 340 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásokban megadottt analóg szerkezetekkel végzett tanulmányok eredménye. Különböző szerkezetű elválasztást gátló hatású heterociklusos tioalkíl- és tioszulfinil-származékokat közöl a 74 341 számú közzétett európai szabadalmi leírás, a 2 134 523 számú brit szabadalmi leírás, a 2 038 825 számú brit szabadalmi leírás, a 2 161 160 számú brit szabadalmi leírás és a legújabb, a 201 094 számú közzétett európai szabadalmi leírás. Ezek a vegyületek az omeprazollal öszszevetve nem mutatnak különösebben figyelemre méltó előnyös hatást. így jelen találmányunk szerinti eljárással különböző vegyületcsoportokba tartozó, Het-S(0)n-CH2-A általános képletű tioalkil- és tioszulfinil-származékokat állítottunk elő, hogy lássuk, hogy a vegyület hatását milyen mértékben befolyásolja a HEt heterociklusos gyűrű és az A aromás csoport, valamint az ezeken a gyűrűkön lévő szubsztituensek. Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítási eljárása során, melyek képletében n = 0, egy (VI) általános képletű Het-SH vegyületet - a képletben Hét jelentése a már megadott - egy (VII) általános képletű X-CHz-A vegyülettel reagáltatunk - a képletben A jelentése a már megadott és X jelentése halogénatom. A reakciót hagyományosan, közömbös oldószer vagy közömbös oldószerek elegyévei bázis jelenlétében folytatjuk le. Megfelelő bázisok a szervetlen bázisok, igy a nátriumvagy kálium-hidroxid, vagy a szerves bázisok, így a trietil-amin vagy a tercier amin. Alternatívként megemlítjük, hogy a reakciót lefolytathatjuk kétfázisú rendszerben is, katalizátor jelenlétében. Különösen megfelelő oldószerek vagy oldószer elegyek az alkoholok, így a metanol vagy az etanol, alkoholok és víz ele gyei, előnyösen etanokvíz, éterek, így tetrahidrofurán vagy dioxán, halogénezett szénhidrogének, igy metilón-klorid vagy kloroform, amidok, így formamid vagy dimetil-formamid. A reakcióhőmérséklet rendszerint szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja között van. Különösen megfelelő előállítási módszer, ha a (VI) általános képletű vegyületet megfelelő alkálisóvá alakítjuk, például nátrium-hidroxid oldat felhasználásával, és egy (VII) általános képletű vegyületet hozzáadunk, amelyben X jelentése halogénatom, így klóratom, brómatom vagy jódatom. Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására melyek képletében n = 1, a kénatomot szulfinil-csoporttá oxidáljuk. Megfelelőek azok az oxidálószerek, amelyeket általában S-nek S—> O-vá történő átalakításához alkalmaznak, így persavak, külö- 4 nősen m-klór-perbenzoesav, p-nitro-perbenzoesav, liidrogén-peroxid, perészterek, nátrium-metaperjodát, szelén-dioxid, magnézium-dioxid. Az oxidálást szokásosan közömbös szerves oldószerben, így etanolban, dimetil-formamidban, dietil-éterben, halogénezett szénhidrogénben, előnyösen metilén-kloridban, kloroformban, diklór-metánban vagy aromás szénhidrogénben igy benzolban folytatjuk le. Az oxidálószert általában az oxidálandó vegyülethez képest feleslegben alkalmazzuk. Az oxidálást szobahőmérsékleten vagy alacsony hőmérsékleten, igy -10 °C-on folytatjuk le. Az (I) általános képletű vegyületeket szabad bázisként vagy sav formában kapjuk, attól függően, hogy milyenek a reakciókörülmények. A szabad bázist átalakíthatjuk megfelelő gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóvá, amikor is gyógyászatilag elfogadható szerves vagy szervetlen savat, igy sósavat, hidrogén-bromidot, foszforsavat, szulfonsavat, citromsavat, ecetsavat, maleinsavat, borostyánkősavat, metánszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat adagolunk. A (VI) és (VII) általános képletű kiindulási anyagok rendszerint kereskedelmileg hozzáférhetőek vagy irodalomból ismert eljárással előállíthatók. (lásd pl. J. Med. Chem. 12, 1024, 1969; Org. Synth, Coll. 4, 569, J. Org. Chem. 24, 1455, 1959; J. Chem. Soc, 98- -102, 1942). Ha nem, akkor előállítási reakciójukat megadjuk a példákban. A találmányt korlátozás nélkül részletesen a következő példákkal szemléltetjük. 1. Példa l-metil-2-[2’-(3’,5>-dime til-4 ’-metoxi-piridil)-me til- tio )-imidazol. 2HC1 (Vili) 17,00 g (0,076 mól) 2-klór-metil-3,5-dimetil-4-metoxi-piridin-HCl-t adunk 2-merkapto-l-metil-imidazolnak (8,74 g-0,076 mól) nátrium-hidroxidban (6,12 g-0,150 mól) készített oldatához, és az elegyet 2,5 órán keresztül visszafolytó hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük és bepároljuk. A maradékot diklór-metánban szuszpendáljuk, és 100 ml 0,5 n nátrium-hidroxiddal, majd vízzel mossuk, a szerves oldatot csontszénnel színtelenítjük, nátrium-szulfáttal víztelenítjük és bepároljuk. Az olajos maradék (20 g, 100% kitermelés) etanolos oldatét sósavval telített éterrel kicsapjuk és kikristályosítjuk. Kitermelés: 92%, C13H19CI2N3OS Molekulatömeg: 336,28 Op.: 157-158 °C. Analóg eljárással a következő vegyületeket állíthatjuk elő, amikor is kiindulási ve-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
