201058. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos tiometil- és szulfinil-metil-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és a hatóanyagok előállítására
19 HU 201058 B 20 határoztuk, amikor is az átmosó oldatot autotitrélóval (radiometer) 0,01 n (pH = 7,0) NaOH-oldattal megtitráltuk. Az alapelvélasztás egyensúlyba hozatala után hiperszekréciót váltottunk ki. Ehhez infúzióval a comb vénáján keresztül 35 mg/kg/ /perc áramlással hisztamint adagoltunk. A hiperszekréció platóját elérve (60-70’ múlva) a vizsgálati vegyületet methocelben szuszpendálva 5 ml/kg dózisban adagoltuk a duodenumba. Az átlagos gyomorsavelválasztást a gyógyszer adagolását követően három óra múlva meghatároztuk. Az adagolás előtti utolsó 30 perces intervallumot kontrollként vettük figyelembe. A dózisválasz összefüggést minden egyes dózisnál kapott maximális gátlásból állapítottuk meg. 4. Táblázat Az (I) általános képletű vegyületek gátló hatásának meghatározása a gyomor sósavelvélasztásra Összehasonlító vegyületek: omeprazol és a cimetidin Vegyületek EDso szabad sav (umól/kg) titrálható sav d. hatásarány OMEPRAZOL 2.23 2.30 1 i CIMETIDIN 11.85 11.09 1 5.1 XI CHF 1472 60.65 40.86 1 22.4 XXVIII CHF 1700 31.39 19.89 1 11.3 XIX CHF 1477 32.16 26.73 1 13.0 Patkányoknál nekrotáló szerrel kiváltott gyomorbántalom elleni védekezés A kisérletet hím 260-300 g testtömegű patkányokon végeztük. A patkányokat 18 órán keresztül éheztettük (vízhez korlátlan mennyiségben hozzájuthattak.) Gyomorszondán keresztül 1 ml absz. etanolt adtunk, A kontrolloknál csak oldószert adtunk. A vizsgált vegyületek oldatát vagy magát az oldószert a nekrotáló szer adagolása előtt 30 perccel 5%-os metil-cellulóz oldatban, 2,5 ml/ /kg dózisban adtuk. A nekrotáló szer adagolása után 1 órával az állatokat elpusztítottuk és a gyomornyálkahártya mirigy részének károsodását vizsgáltuk. A károsodás úgy jelentkezik, hogy különböző méretű fekete sérülési foltcsoportok keletkeznek. Rendszerint a gyomor főtengelyével párhuzamosan keletkeznek. A sérülést a következő skála szerint értékeltük ki: 0 : normál nyálkahártya 1 : hiperémiás nyálkahártya vagy legfeljebb 3 kicsi folt, 2 : 4-10 kicsi folt 3 : több mint 10 kicsi vagy legfeljebb 3 közepes méretű folt 4 : 4-6 közepes méretű folt 5 : több mint 6 közepes méretű folt vagy legfeljebb 3 nagy folt 6 : 4-6 nagy folt 7 : 7-10 nagy folt 8 : több mint 10 nagy folt vagy rendkívüli mértékű nekrotikus zónák a .kicsi' jelentése: legfeljebb 2 mm keresztben (max. átmérő) .közepes méret' jelentése: 2-4 mm keresztben és .nagy' jelentése: több mint 4 mm keresztben. A 2-nél jóval kisebb skálafoknak megfelelően sérült gyomrú állatokat védetteknek tekinthetjük. Az ED50 értékeket Wilcoxon módszer szerint számítottuk ki. Az eredményeket az 5. táblázatban foglaltuk össze. 5. Táblázat Absz. etanollal előidézett hemorrágiás gyomor sérülések elleni védekezés Vegyületek ED50 (mg/kg) OMEPRAZOL 73 XI CHF 1472 20 XIX CHF 1477 70 XX CHF 1451 50 XXI CHF 1454 70 XXII CHF 1446 63 XXIV CHF 1450 47 XLIII CHF 1272 60 LI CHF 1750 20 Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók a gyógyászatban, gyomorsav-elválasztás gátlására vagy megelőzésére. Az (I) általános képletű vegyületek vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóit alkalmazhatjuk gasztrointesztinális megbetegedéseknél sav hiperszekréció kezelésére, igy duodenális fekély, gyomorfekély, nyelőcső megbetegedés, Zollinger-Ellison szindróma, gasztrointesztinális felső szakaszban a nyálkahártya eróziója vagy fekélyesedése miatt létrejött vérzés, visszaeső fekély, operáció utáni fekély esetében. Ezenkívül ezeket a vegyületeket alkalmazhatjuk minden olyan esetben, amikor gyomorsav elválasztás csökkentést és/vagy sejt védőhatást akarunk elérni, igy hiperszekréciós gasztritis és duodenitis, gasztritis vagy diszpepsziás megbetegedés esetén nem 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
