201058. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos tiometil- és szulfinil-metil-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és a hatóanyagok előállítására
1 HU 201058 B 2 A találmány tárgya eljárás heterociklusos vegyületek és ezek fiziológiailag elfogadható savaddlciós sóinak előállítására, valamint eljárás fekély elleni hatású és gyomorsav elválasztást gátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására, amelyekben hatóanyagként az előállított heterociklusos vegyületeket alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárással azokat az új (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, amelyek a Hét jelentésétől függően a következő vegyületeket jelentik: A) (la) általános képletű imidazolszármazékokat, a képletben Rí jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy adott esetben egy 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, R2 és Ra jelentése egységesen hidrogénatom vagy fenilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha Rí jelentése hidrogénatom, akkor R2 és R3 jelentése mindig fenilcsoport, A jelentése (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport, a képletekben R4\R4", és Rí"’ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, de ezek legalább egyike hidrogénatom, azzal a feltétellel, ha A = (a), akkor R4’,R4”, R4"’ és R5 közül legalább egy jelentése hidrogénatomtól eltérő, R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, Rí jelentése hidrogénatom vagy benzoilcsoport, R7 és Rí jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy a kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy morfolinocsoportot képez, n értéke 0 vagy 1, B) (Ib) vagy (Ib’) általános képletű purinszármazékokat, a képletben A jelentése (a), (c) vagy (d) általános képletű csoport, és n értéke 0 vagy 1, C) (Id) általános képletű imidazo-piridin-származékokat, a képletben Z és Zi jelentése eltérő, éspedig nitrogénatom vagy =CH-csoport, A jelentése (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha Z jelentése =CH-csoport és Zi jelentése nitrogénatom és A = (c) általános képletű csoport, akkor R7 és Rí jelentése mindig 1-4 szénatomos alkilcsoporttól eltérő, n értéke 0 vagy 1. Az európai népesség jelentős százaléka (5-20%) szenved gasztroduodenális fekélyben. A betegség gyógyszeres kezelése ezideig gyakorlatilag az intraduodenális és intragasztrális savasság csökkentésén vagy semlegesítésén alapult, amelyben az utóbbi 10 évben jelentős változás történt. A H2-hisztamin receptorok antagonistáinak, a cimetidinnek és a rantidinnek a feltalálása forradalmi változást eredményezett ezen a gyógyterületen, Így fokozódott az új, hatásosabb gyógyszerek iránti kutatás. Eredményként kialakult az elválasztást gátló gyógyszerek új farmakológiai csoportja, az ún. protonelszivó inhibitorok, különösen az omeprazolok, amelyek a benzimidazolok szubsztituált származékai, és a gyomorsav elválasztására tartós és erős gátlóhatást fejtenek ki. Gondot okozott azonban a savelválasztás gátlására tartósan erős hatást kifejtő gyógyszerek kikísérletezése. Ugyanis a savelválasztás erőteljes és hosszú ideig tartó gátlása morfológiai elváltozásokat okozhat a nyálkahártyában. Hosszú időn keresztül vagy omeprazollal, vagy nagyhatású H2-receptorgátlóval kezelt állatoknál a gyomorvégnél nagy gyakoriságban rákos daganatot figyeltek meg. Ennélfogva ezeknek a termékeknek a gyártását időlegesen vagy végérvényesen leállították. Igen hatásos elválasztást gátló szerekkel kezelt betegeknél ezenkívül a kezelés következtében még gyakori visszaesést is tapasztaltak. Újabban sejtvédó gyógyszerek alkalmazáséval és a savelválasztás-gátlástól eltérő eljárással ismét távlatok nyíltak a gasztroduodenális fekély kezelése terén. A nyálkahártyát védő gyógyszerkészítmények ismét felkeltették az érdekődést a gyomorfekély képződése mechanizmusának tanulmányozása iránt. Kiderült, hogy ez a fekély a sav - pepszin - aktivitással szembeni ellenállás csökkenése miatt jön létre, és nem a savelválasztás fokozódása miatt. A gyomorfekély kezelésének problémája azonban megoldatlan. A racionális felfogás szerint úgy tűnik, hogy inkább a savelválasztást kell ellenőrizni, mint túl erős gátlást létrehozni, és a nyálkahártya savakkal és káros szerekkel szembeni ellenállását kell fokozni. Az újabb gyomorfekély kezelési módszereknek sav-elválasztás gátlókkal kell védeniük a nyálkahártyát. Ilyen célból különböző vegyületcsoportokat állítottak elő, hogy azok potenciálját gasztroduodenális fekély kezelésére kihasználják. Mint mór említettük, nagy érdeklődést váltott ki a gyomorsav-elválasztás gátlására előállított új vegyületcsoport, amely benzimidazolszérmazékokból áll, és amelyek közül ebben a pillanatban az omeprazol tűnik a le g hatásosab b nak. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
