201057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fenil-3-(piperazinil-alkil)-1H,3H-pirimidin-2,4-dion-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

9

HU 201057 B

10

b) 3-(2-Klór-etil)-l-metil-6-(2-metil-fenil)-lH,3H-pirimidin-2,4-dion

10,8 g (50 mmól) l-metil-6-(2-metil-fenil)-lH,3H-pirimidin-2,4-dion, 0,5 g trietil- 5 -benzil-ammónium-klorid, 5,6 g porított kálium-hidroxid 300 ml 1,2-diklór-etánnal készített elegyét visszafolyató alkalmazásával forraljuk 2 óra 30 percen keresztül. Az elegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a kapott 10 olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagél-oszlopon, eluensként diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarényú elegyét használjuk. így 10,9 g olajoB terméket kapunk, amelyet a következő műveletben tisztítás nél- 15 kül használunk fel.

c) 3-{2-[4-(Izokinolin-l-il)-piperazin-4-il]-etil}-l-metil-6-(2-metil-fenil)-lH,3H-pirimidin-2,4-dion

3,6 g (13 mmól) 3-(2-klór-etil)-l-metil-6- -(2-metil-fenil)-lH,3H-pirimidin-2,4-dion, és a szabad bázis elegyét, amelyet 8,5 g (26 mmól) l-(piperazin-l-il)-izokinolin-fumarátból kiindulva állítunk elő, olajfürdőn tartunk 2 órán keresztül 120 °C-on.

Az elegyet hagyjuk lehűlni, majd 3n ammónium-hidroxid-oldattal felvesszük és 3 x x 100-100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradék olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagél-oszlopon, eluensként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarényú elegyét használjuk, így 5,06 g (11 mmól) tiszta bázist kapunk, amelyet etanolban oldunk, és 2,76 g (22 mmól) fumársav etanollal készített oldatát adjuk hozzá, majd az oldatot betőményítjük. A keletkezett csapadékot leszűrjük és etanolban átkristályosítjuk. 5,49 g 1 mól sóra számított 1 mól etanollal szolvatált szeszkvifumarétsót különítünk el. Op.: 135-137 °C.

TÁBLÁZAT

a vegyület száma

Rí

R2

n

X

R3

só/bázis

Op.: (°C)

í.

H

H

2-CH=

H

bázis

221-222

2.

H

H

2-CH=

F

bázis

223-224

3.

H

H

2-CH=-OCH3

bázis

250-252

4.

H-CH3

2-CH =

H

fűm.

158-160

5.

H-CH3

2-CH=

F

bázis

146-147

6.

H-C2H5

2-CH=

H

fűm. sav.

180-181

7.

H-nCsHí

2-CH =

H

fűm.sav. *

182-184

8.

H-CHzCeHs

2-CH=

H

fűm.

162

9.

4-F-CH3

2-CH=

H

bázis

156-157

10.

4-C1-CH3

2-CH=

H

bázis

156-158

11.

2-CH3-CH3

2-CH=

H

fűm.

196-196.5

12.

3-CH3-CH3

2-CH=

H

fűm.sav.

178

13.

4-CH3-CH3

2-CH=

H

fűm.

182-184

14.

4-OCH3-CH3

2-CH=

H

bázis

132-134

15.

H-CH3

3-CH=

H

HC1

268-270

16.

H-CH3

4-CH=

H

fum.sav.

160

17.

H-CH3

2-CH=-OCH3

fűm.sav.

222-224

18.

2-C1-CH3

2-CH=

H

fűm.

184-186

19.

2-CH3-CH3

3-CH=

H

fum.sav.

178-180

20.

2-F-CH3

2-CH=

H

fűm.

160-162

21.

H

H

2-N=

H

bázis

219-220

22.

H-CHs

2-N=

H

bázis

138-139

23.

4-F-CH3

2-N=

H

bázis

136-137

24.

3-C1-CH3

2-N=

11

bázis

172-174

25.

2-CH3-CII3

2-N=

H

1 1/2 fűm.*

135-137

26.

4-CH3-CII3

2-N=

H

fűm.

180-182

27.

4-OCH3-Cll3

2-N=

11

bázis

160-161

28.

H-CH3

4-N=

H

fum.sav.

158

HC1: hidrokloridsó (bázis/sav

= 1/1)

fűm.sav.:

fumarátsó

(bázis/disav =

1/1)

fűm: semleges fumarátsó (bázis/disav = 2/1) 1 1/2 fűm*, szeszkvifumarátsó (bázis/disav = 2/3)

x: szolvatált (só/etanol = 1/1)

7