201056. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (1H-azol-1-il-metil)-szubsztituált benzotriazol-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
41 HU 201056 B 42 litoszférában, és 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzéadagolunk 6 g 6—[oC— -klór-(3-klór-fenil)-metil]-l-metil-lH-benzotriazolt 47 g N,N-dimetil-formamidban oldva. A reakció keveréket 1 órán át 50 °C hőmérsékleten keverjük, lehűtjük szobahőmérsékletre, és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd betöményitjük. A maradékot kromatografáljuk (szilikagél, diklór-metán/metanol = 95:5), a tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot etán-dioát sóvá alakítjuk 2-propanonban. A kapott sót szűrjük, acetonitril és l,l'-oxi-biszetánból kristályosítjuk, a terméket leszűrjük és szárítjuk. Ily módon 2,8 g (33,7%) 6-[(3-klór-fenil)-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil]-l-metil-lH-benzotriazol-etándioátot (1:1) nyerünk. Op.: 125,0 °C (65. vegyület). 22. Példa 9.1 g 6-(oC-bróm-fenil-metil)-l-metil-lH-benzotriazol-monohidrobromidot elkeverünk 10,25 g (4-metil-lH-imidazol-l-il)-fenil-metanonnal és 64 g acetonitrillel, és a kapott keveréket 3 órán át visszafolyatás mellett keverjük. Az acetonitriles réteget betöményitjük, a visszamaradó anyagot egy éjszakén át szobahőmérsékleten keverjük 80 g vízben oldott 16,6 g kálium-karbonátban. A terméket diklór-metánban extrahéljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük és betöményitjük. A viszszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, triklór-metán/metanol = 98:2), a kívánt frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot fordított fázisú kromatográfiával tisztítjuk (HPLC, Li Chroprep RP 18, metanol/tetrahidrofurán/ammónium-acetát = 30:5:65), a frakciókat egyesítjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, triklór-metán/metanol = 95:5), a tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot etán-dioát sóvá alakítjuk tetrahidrofuránban. A kapott sót leszűrjük, vákuumban 80 °C hőmérsékleten szárítjuk, amikor is 3,1 g (35,8%) l-metil-6- -[(5-metil-lH-imidazol-l-il)-fenil-metil]-lH-benzotriazol-etándioétot (1:1) nyerünk. Op.: 120,7 °C (66. vegyület). 23. Példa 8.2 g 6-(cC-bróm-feni]-meLil)-l-roetil-lH-benzotriazol-monohidrobromid, 3,45 g 4H-l,2,4-triazol-4-amin és 64 g acetonitril keverékét 2 órán át visszafolyatás közben, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló csapadékot leszűrjük, a szűrletet betöményitjük, amikor is 4-amino-l~[(l-metil-lH-benzotriazol-6-il)-fenil-metil]-4H-l,2,4-triazólium-bromidot nyerünk. Ez utóbbihoz ezután 7,3 g 50%-os foszfinsav oldatot, és 40 g metanollal és 20 g vizzel készült 12 n sósav oldatot adagolunk, majd hozzócsepegtetünk 20 g vízben oldott 3,45 g nátrium-nitritet. A reakció befejeződése után a keverést 30 percen ót szobahőmérsékleten folytatjuk, a metanolos réteget betöményitjük, a maradékot ammónium-hidroxid oldattal kezeljük, a terméket diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük és betöményitjük. A visszamaradó anyagot kétszer szilikagélen kromatografáljuk (triklór-metán/metanol = 98:2), majd a frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 36 g tetrahidrofuránban etán-dioát sóvá alakítjuk, a kapott sót szűrjük és 45 g etil-acetátból kikristályositjuk. A terméket szűrjük, szárítjuk, amikor is 3,1 g (40,7%) l-metil-6-[fenil-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil]-lH-benzotriazol-etándioátot (1:1) nyerünk. Op.: 164,9 °C (67. vegyület). 24. Példa 3,2 g cC-(2-tienil)-l-metil-lH-benzotriazol-6-metanolt 45 g tetrahidrofuránban oldunk, és keverés és melegítés közben hozzáadagolunk 4,2 g l,l’-karbonil-bisz-[lH-imidazol]-t nitrogén atmoszférában, majd 30 percen át 50 °C hőmérsékleten keverjük, majd betöményitjük. A kapott terméket etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot hígított nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd betöményitjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (diklór-metán/metanol 98:2), a tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanonból kristályosítjuk, szűrjük, szárítjuk, amikor is 1,9 g (49,5%) 6-[(lH-imidazol-l-il)-(2-tienil)-metil]-l-metil-lH-benzotriazolt nyerünk. Op.: 157,2 °C. (68. vegyület). A fentiekhez hasonlóan eljárva a következő vegyületeket állítottuk még elő: 6-[ (lH-imidazol-1—il)—(3-tienil )-metil]-1- metil-lH-benzotriazol; op.: 160,5 °C (69. vegyület); 6-[bisz(lH-imidazol-l-il)-metil]-l-lH—benzotriazol; op.: 180,1 °C (70. vegyület); és 5-[l-(lH-imidazol-l-il)-2-butinil]-l-metil-lH-benzotriazol; op.: 155,5 °C (71. vegyület); 25. Példa 1,6 g 4-(lH-imidazol-l-il-metil)-N2-fenil-1,2-benzol-diamint, 20 g ecetsavat és 1,08 g koncentrált sósavat jégfürdón 12-15 °C-ra hűtünk, hozzáadunk 0,83 g 7 g vízben oldott nátrium-nitritet, majd a reakció befejeződése 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 23
