201056. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (1H-azol-1-il-metil)-szubsztituált benzotriazol-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

39

HU 201056 B

40

Vogy üUíL száma

R1

n2-a'=a2-as=a4-P

bázis/só

Op. (°C)

52.

4-Br-CeH4--CH3-CH=CII-N=CH-5

bázis

180.1

53.

4-F-CgH4--C-C3H5-CH=CH-N=CH-5

bázis

94.6

54.

4-F-C6IU—c—Cell n-CH=CH-N=CH-5

bázis

157.6

55.

4-CF3-C61U-Oils-CH=CH-N.=CH-6

(COOHh/ 0.5 HzO

89.9

56.

2-C1-CgH4--CH3-CH=CH-N=CH-6

(COOHh/ 0.5 H2O

132.6

57.

4-CH3-C6H4--CH3-CH=CH-N=CH-6

(COOHh/ 0.5 H2O

140.9

58.

2-naftil-CH3-CH=CH-N=CH-6

0.5 H2O

148.8

59.

4-CH3O-C6H4--CII3-CH=CH-N=CH-6

(COOHh

144.2

60.

CeHs-CHz-CH3-CH=CH-N=CH-5

bázis

159.9

61.

CN-Cells—CH3-CH=CH-N=CH-5

bázis

176.5

* = (E)-2-buténdioát

18. Példa

12,8 g 6-(oC-bróm-fenil-metil)-l-metil-lH-benzotriazol-monohidrobromid, 14,8 g 4-metil-lH-imidazol és 80 g acetonitril keverékét 8 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, majd betöményítjük, a visszamaradó anyagot 100 g vízben oldjuk, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és betöményítjük. A visszamaradó anyagot kétszer kromatografáljuk (szili— kagél, triklór-metán/metanol = 99:1), a kívánt frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot fordított fázisú kromatográfiával (11PL0) Li Chroprep RP 18 alkalmazásával tisztítjuk (metanol/te trahidrof urán/ammónium-ace tát =

= 30:5:65), majd a tisztított frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot etán-dioát sóvá alakítjuk tetrahidrofurénban. A kapott sót szűrjük, szárítjuk, amikor is 1,6 g (13,5%) 1-metil-6-[(4-metil-lH-imidazol-l-il)-fenil-raetil]-lH-benzotriazol-etón-dioátot (1:1) nyerünk. Op.: 203,1 °C (62. vegyület).

19. Példa

203 g 6-[oC-bróm-(4-klór-fenil)-metil]-l-metil-lH-benzotriazol-monohidrobromidot és 170 g IH-imidazolt feloldunk 1350 g metil-benzolban, és 28 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. A reakciókeveréket ezután 80 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd betöményitjük, az olajos maradékot diklór-metánban oldjuk, a szerves fázist hígított sósavval mossuk, majd a vizes fázist elválasztjuk, és nátrium-hidroxid oldattal kezeljük, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, diklót—inetán/metanol = 95:5), a

tiszta frakciókat összegyűjtjük és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyaghoz 210 g 1 ,l’-oxi-biszetánt adagolunk, és 25 egy hétvégén át állni hagyjuk. A kapott szilárd terméket ezután leszűrjük, 50 °C hőmérsékleten szárítjuk, amikor is 48,1 g (29,7%) 6-[(4-klór-fenil)-(lH-imidazol-l-il)~ -metil]-l-metil-lH-benzotriazolt nyerünk.

30 Op.: 87,7 °C (63. vegyület).

20. Példa 35

28,4 g lH-l,2,4-triazolt feloldunk 135 g N,N-dimetil-formamidban, hozzáadunk 11,4 g nátriurn-hidrid diszperziót (80%) nitrogén atmoszférában, 1 órán át szobahőmérsékleten 40 keverjük, majd hozzáadunk 40 g 6-[cC-klór-(4-klór-fenil )-inetil]-l-metil-lH-benzotriazolt 90 g N,N-dimetil-formamidban oldva, és 1 órán át 60 °C hőmérsékleten keverjük. A reakció keveréket ezután 50 g vízzel hígítjuk, 45 majd betöményítjük, a maradékot etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumot vízzel mossuk, majd szárítjuk, szűrjük és betöményitjük. A visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, diklór-metán/metanol = 50 = 99:1), a tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert bepároljuk. A maradékot 2-propanon és l,l’-oxi-biszetán elegyéből kikristályositjuk, a terméket szűrjük, szárítjuk. Ily módon 13 g (29,2%) 6-[(4-klór-fenil)-(lH- 55 -1,2,4 -triazol-1- il) — me til]-l-metil- lH-benzotriazolt nyerünk.

Op.: 178,9 °C (64. vegyület).

60

21. Példa

4,25 g 111-1,2,4-triazolt feloldunk 47 g N,N-dímetil-formamidban, hozzáadunk 2 g 65 nátriurn-hidrid diszperziót (50%) nitrogén at-22