201054. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített pirrol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201054 B választjuk, 100 ml vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot diklór-metánnal eldörzsöljük és a kapott szilárd anyagot aceton-víz elegyből átkristályosítjuk. 1,1 g 3,4-bisz(2-metil-3-indolil)-lH- pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 311-313 °C. 13. példa 20 ml 1 mól dietil-éteres lítium-alumínium-hidrid-oldatot 1,0 g 3,4-bisz(3-indolil)-lH-pirrol-2,5- dion és 140 ml tetrahidrofurán oldatához adunk. Az elegyet nitrogén-atmoszférában 18 órán át keverjük, majd 0 °C-ra hűtjük, a reakciót 50 ml víz hozzáadásával leállítjuk, a reakdóelegyet 2 mólos sósavval pH 2 értékre savanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 5-10% metanolt tartalmazó diklór-metán/metanol-elegyekkel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Az első eluált terméket etil-acetát és hexán elegyével eldörzsöljük. 175 mg 3,4-bisz(3- indolil)-3-pirrolin-2-ont kapunk, op.: 290-293 °C (bomlás). A második eluált terméket etil-acetát és kloroform elegyéből kristályosítjuk. 490 mg 5-hidroxi-3,4-bisz(3-indolil)-3-pirrolin-3-ont kapunk, op.: 250 °C felett (bomlás). A kiindulási anyagként felhasznált pirrol-dionszármazékot a következőképpen állítjuk elő: 18,72 g indol és 240 ml benzol oldatához 48 ml 3 mólos dietil-éteres metil-magnézium-jodid-oldatot adunk nitrogén-atmoszférában és az elegyet nitrogén-atmoszférában fél órán át keverjük. Ezután 10,2 g dibróm-maleinimidet adunk hozzá és a reakcióelegyet 65 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és bepároljuk. A maradékot diklór-metán és % mólos sósav között megosztjuk és az oldhatatlan anyagot leszűrjük. A diklór-metános extraktumot elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A terméket szilikagélen végzett kromatografálással és etil-acetát/petroléter eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 6,0 g pirrol-diont kapunk, op.: 252-253 °C (metanol-víz rendszerből való kicsapás után). 14. példa 820 mg Lawesson-reagenst 330 mg 3,4-bisz(3-mdolil)-lH-pirrol-2,5-dion és 50 ml dimetoxi-etán oldatához adunk. A reakdóelegyet egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 1:4 arányú etil-acetát/hexán eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 30 mg 5-tioxo-3,4-bisz(3-indolil)-3-pirrolin-2-ont kapunk, op.: 254-257 °C. 15. példa 260 mg 60%-os ásványolajos nátrium-hidriddiszperziót 295 mg benzimidazol és 10 ml dimetilformamid oldatához adunk, az elegyet nitrogén-atmoszférában fél órán át keverjük, majd 582 mg 3-bróm-4-(3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diont adunk hozzá. A reakdóelegyet 50 °C-on 18 órán át melegítjük. Ezután 767 mg benzimidazol és 260 mg nátrium-hidrid 10 ml dunetil-formamiddal képezett oldatát adjuk hozzá és a reakdóelegyet nitrogén-at17 moszférában 90 °C-on 18 órán át melegítjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot diklór-metán és 2 mólos sósav között megosztjuk. A kiváló anyagot szillikagélen végzett kromatografálással és etilacetát/petroléter eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 25 mg3-(l-benzimidazolil)-4-(3-indolil)lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 310-320 #C. A kiindulási anyagként felhasznált pirrol-dionszármazékot a következőképpen állítjuk elő: 234 g indol és 25 ml benzol oldatához 13,4 ml 3 mólos dietil-éteres metil-magnézium-bromid-oldatot adunk. Az oldatot nitrogén-atmoszférában fél órán át keverjük, majd 5,13 g dibróm-maleinimid és 75 ml benzol oldatához adjuk. A reakdóelkegyet 16 órán át keveijük, majd bepároljuk és a maradékot diklór-metán és 2 mólos sósav között megosztjuk. A kiváló anyagot szüljük és dietil-éterrel eldörzsöljük. 1,9 g kívánt kiindulási anyagot kapunk, op.: 204-205 °C (etil-acetát és petroléter elegyéből történő átkristályosítás után). 16. példa 804 mg 3-(l-metil-3-indolil)-4-[l-metil-2-(metiltio)-3-indolil]-furán-2,5-dion, 12 ml dimetil-formamid és 50 ml 33%-os vizes ammónium-hidroxid elegyét 130 °C-on 2 órán át hevítjük. A terméket leszűrjük és szárítjuk. 675 mg 3-(l-metil-3-indolil)-4-[l-metil-2-(metü-tio)-3-indolil]-lH-pirrol-23-d iont kapunk, op.: 281-283 #C. A kiindulási anyagként felhasznált furándionszármazékot a következőképpen állítjuk elő: 1,40 g oxalil-kloridotl,77 g l-metil-2-(metil-tio)indol 45 ml diklór-metánnal képezett oldatához adunk 0 °C-on. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd az oldószert eltávolítjuk. A termék diklór-metános oldatához 2,02 g trietil-amint és 1,89 g l-metil-indol-3-il-ecetsavat adunk nitrogén-atmoszférában. Az oldószert 18 órás keverés után eltávolítjuk. A terméket szilikagélen végzett kromatografálással és etil-acetát/hexán eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 1,32 g furán-23-diont kapunk, op.: 230-232 "C (diklórmetán és hexán elegyéből történő átkristályosítás után). 17. példa 270 mg m-klór-perbenzoesavat 500 mg, a 16. példa szerint előállított vegyület 250 ml diklór-metánnal képezett oldatához adunk 0 °C-on. Az oldatot 0 °C-on egy órán át keverjük, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. Az oldatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metanollal eldörzsöljük. 505 mg 3-(l-metil-3-indolil)-4-[l-metil-2-(metil-szulfinil)-3-indolil]-lH-pir rol-23-diont kapunk, op.: 300 °C. 18. példa 4,9 g indol és 50 ml benzol oldatához 19 ml 3 mólos dietil-éteres metil-magnézium-jodid oldatot adunk és az elegyet nitrogén-atmoszférában 15 percen át keveijük. Ezután 3,5 g 3-bróm-4-fenil-lH- pirrol-23-diont adunk hozzá és a reakdóelegyet 18 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot 250 ml diklór-metán és 50 ml 2 mólos sósav elegyében oldjuk. A szerves extraktumot víz18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
