201054. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített pirrol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201054 B zel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetát/petroléter eleggyel eluáljuk. Diklór-metános eldörzsölés és metánok» kristályosítás után 1,40 g 3-(3-indolil)-4-fenü-lH-pirrol-23-diont kapunk, op.: 256 °C. A kiindulási anyagként felhasznált pirrol-dionszármazékokat a következőképpen állítjuk elő: 5.0 g fenil-szukdnimidet 100 °C-ra hevítünk és 3,1 ml brómot csepegtetünk hozzá. A hőmérsékletet 15 percen át 120 °C-ra emeljük, majd a reakcióelegyet lehűtjük, vizet adunk hozzá és az elegyet 10 percen át keveijük. A kiváló terméket szüljük és etanol-víz elegyből átkristályosítjuk. 3,55 g kívánt terméket kapunk, op.: 181 °C. 19. példa 105 mg indol és 20 ml benzol szuszpenziójához 0,6 ml 3 mólos, dietil-éteres metil-magnézium-bromid-oldatot adunk nitrogén-atmoszférában. Az elegyet fél órán át keverjük, majd 100 mg 3-bróm- 4-(5-metoxi-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diont adunk hozzá és a reakcióelegyet 5 napon át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet lehűtjük, a maradékot diklór-metán és 2 mólos sósav között megosztjuk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással, 1% metanolt tartalmazó diklór-metánnal végrehajtott eluálással, majd Spherisorbon végzett kromatografálással és 50% metanoI/0,1% trifluor-ecetsav/vfe eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 3 mg 3-(3-indolil)- 4-(5-metoxi-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 280 °C. A kiindulási anyagként felhasznált 3-bróm-4-(5- metoxi-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diont a következőképpen állítjuk elő: 4.0 ml 3 mólos dietil-éteres metil-magnéziumbromid-oldatot nitrogén-atmoszférában 2,00 g 5- metoxi-indol és 25 ml benzol oldatához adunk. A képződő oldatot fél órán át keveijük, majd 0,87 g dibróm-maleinimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet 244 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és bepároljuk. A maradékot diklór-metán és 2 mólos sósav között megosztjuk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 5% metanolt tartalmazó diklór-metánnal, 2% metanolt tartalmazó diklór-metánnal és 1:2 arányú etil-acetát/petroléter eleggyel eluáljuk. 100 mg pirrol-diont kapunk, op.: 225 °C (bomlás). 20. példa 1,4 ml 3 mólos dietil-éteres metil-magnézium-jodid-oldatot nitrogén-atmoszférában 360 mg indol és 20 ml benzol oldatához adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük, majd 300 mg 3-bróm-4-(4-nitro-fenil)-lH-pirrol-2,5-diont adunk hozzá és a reakcióelegyet 4 napon át visszatot lehűlés után bepároljuk és a maradékot diklórmetán és 2 mólos sósav között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk, 19 majd Hypersilen kromatografáljuk és 20% metanolt tartalmazó metanol/víz eleggyel eluáljuk. 3 mg 3-(3-indolil)-4-(4-nitro-fenil)-lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 125 °C (bomlás). A kiindulási anyagként felhasznált pirroldionszármazékot a következőképpen állítjuk elő: 233 g p-nitro-fenil-szukcinimid és 150 ml dietiléter oldatához 1,2 ml brómot adunk. Az oldatot 4 napon át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd további 1,2-1,2 ml brómot adunk hozzá, az első és második nap elteltével. A reakcióelegyet lehűtjük, telített nátrium-tioszulfát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és dietiléter/petroléter eleggyel eluáljuk. Toluolos átkristályosítás után 350 mg pirroldiont kapunk, op.: 165 °C. 21. példa 200 mg 3-[l-(3-acetoxi-propil)-3-indolil]-4-(lmetil-3-indolil)-furán-2,5-dion, 1 ml dimetil-formamid és 2 ml 33%-os vizes ammónium-hidroxid oldatát 100 °C-on 2 órán át melegítjük, majd 50 ml vizet adunk hozzá, a kiváló szilárd anyagot szüljük, majd 50 ml vizet adunk hozzá, a kiváló szilárd anyagot szűrjük, szárítjuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. 85 mg 3-[l-(3-hidroxi-propil)-3-indolil]-4-(lmetil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 185-187 °C. A kiindulási anyagként felhasznált furándionszármazékot a következőképpen állítjuk elő: 367 jjŰ oxalil-kloridot 868 mg l-(3-acetoxi-propil)-indol és 10 ml diklór-metán oldatához adunk 0 °C-on. Az oldatot 3 órán át keveijük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk és trietíl-amint, majd 756 mg 1-metil-indol-3- il-ecetsavat adunk hozzá nitrogén-atmoszférában. A reakcióelegyet 18 órán át keveijük, majd az oldószert eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és etil-acetát/petroléter eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Etil-acetát és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 290 mg furándiont kapunk, op.: 94-96 °C. 22. példa 200 mg 3-[l-(2-metoxikarbonil-etil)-3-indolil]-4- (l-metil-3-indolil)-furán-23-dion, 1 ml dimetilformamid és 2 ml 33%-os vizes ammónium-hidroxid oldatát 100 °C-on 45 percen át hevítjük. A lehűtött oldathoz 30 ml etU-acetátot adunk, majd a szerves fázist elválasztjuk és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. Etil-acetát és petroléter elegyéből történő átkristályosítás után 40 mg 3-[l-(2- karbamoil-etil)-3-indolŰ]-4-(l-metil-3-indolil)-l H-pirrol-23-diont kapunk, op.: 243-247 °C. A kiindulási anyagként felhasznált furándionszármazékot a következőképpen állítjuk elő: 622 (jJ oxalil-klorid és 13 g l-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-indol 20 ml diklór-metánnal képezett oldatát 0 °C-on 10 percen át, majd szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük és utána az oldószert eltávolítjuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk és 2,03 nil trietil-amint, majd 1,4 g l-metil-indol-3- il-ecetsavat adunk hozzá nitrogén-atmoszférában. 20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
