201054. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített pirrol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201054 B tátot tartalmazó etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk, 033 g furándiont kapunk, op.: 165 °C. 5. példa 038 g 3-(l-metil-3-indolil)-4-(3-tienil)-furán- 23-dion, 10 ml dimetil-formamid és 40 ml 33%-os vizes ammónium-hidroxid elegyét zárt csőben 140 °C-on 4 órán át melegítjük. A lehűtött oldatot 150 ml vízbe öntjük, a kiváló terméket szüljük és szárítjuk. 0,15 g 3-(l-metil-3-indolil)-4-(3-tienil)-lH-pirrol-23-dhmt kapunk, op.: 211-212 °C. A kiindulási anyagként felhasznált furándionszármazékot a következőképpen állítjuk elő: 1,1 g l-metil-indol-3-glioxilil-klorid 10 ml diklórmetánnal képezett oldatához 1,65 ml trietil-amint, majd 0,71 g 3-tiofén-ecetsav diklór-metános oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és diklór-metánnal eluáljuk. 0,42 g furándiont kapunk, op.: 162-164 °C. 6. példa 0,17 g 3-(5-amino-l-metil-3-indolil)-4-(l-metil-3-indolil)-furán-23-dion, 4 ml dimetil-formamid és 30 ml 33%-os vizes ammónium-hidroxid elegyét zárt csőben 140 °C-on 4 órán át melegítjük. A lehűtött oldatot szüljük, a szűrőn levő anyagot vízzel mossuk és szárítjuk. 0,08 g3-(5-amino-l-metil-3-indoliI)-4-(l-metil-3-indoliI)-lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 254-256 °C. A kiindulási anyagként felhasznált furándionszármazékot a következőképpen állítjuk elő: 0,2 g 3-(l-metil-3-indolil)-4-(l-metil-5-nitro-3- indolil)-furán-23-diont 50 ml tetrahidrofuránban 03 g 10%-os palládium-szén jelenlétében 23 órán át hidrogénezünk. A reakcióelegyet szüljük és a szűrletet bepároljuk. 0,17 g furándiont kapunk, op.: 130-134 °C. 7. példa 0,050g, a 6. példa szerint előállított vegyületet 10 ml ecetsavanhidriddel szobahőmérsékleten keverünk. Az ecetsavanhidrid fölöslegét eltávolítjuk. 0,039 g 3-(5-acetamido-l-metil-3-indolil)-4-(l-metÚ-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 276- 279 #C. 8. példa 0,058 g 3-(5-hidroxi-l-metil-3-indolil)-4-(l-metil-3-indolil)-furán-23-diont, 1,5 ml dimetil-formamid és 20 ml 33%-os vizes ammónium-hidroxid elegyét 140 °C-on 3 órán át keveijük. Az oldatot lehűtjük, az oldószert eltávolítjuk és a maradékot vízzel eldörzsöljük. A szilárd anyagot szüljük és szárítjuk. 0,018 g 3-(5-hidroxi-l-metil-3-indolil)-4- (l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 284-287 °C. A kiindulási anyagként felhasznált furándionszármazékot a következőképpen állítjuk elő: 7,85 g 5-metoxi-l-metil-indol-3-glioxilil-klorid és 100 ml diklór-metán oldatához 10,8 ml trietilamint, majd 5,86 g l-metil-indol-3-il-ecetsavat adunk. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 1% metanolt tartalmazó diklór-metánnal végrehajtott elü15 álással tisztítjuk. 0,10 g fly módon kapott 3-(5-metoxi-l-metil-3- indolil)-4-(l-metil-3-indolil)-furán-2,5-dion (op.: 234-237 °C), 3 ml pirídin és 0,40 g piridin-hidroklorid elegyét 220 °C-on 3 órán át hevítjük. A reakcióelegyet diklór-metán és víz között megosztjuk. A szerves fázist vízzel és 0,5 mólos sósavval mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. 0,058 g furándiont kapunk, op.: 12&-132°C. 9. példa 800 mg 3-(l-metil-3-indolil)-4-(l-metil-2-pirrolil)-furán-23-dion, 6 ml dimetil-formamid és 50 ml 33%-os vizes ammónium-hidroxid elegyét 130 ®C- on 3 órán át hevítjük. A kiváló terméket szűrjük és szárítjuk. 400 mg 3-(l-metil-3-indoIil)-4-(l-metil-2-pirrolil)-lH-pirrol-23-diont kapunk, op.: 248- 250 °C. A kiindulási anyagként felhasznált furándionszármazékot a következőképpen állítjuk elő: 6.4 g l-metil-indol-3-glioxUil-klorid, 120 ml diklór-metán és 8,0 ml trietil-amin elegyéhez 4,0 g l-metil-pirrol-2-ecetsavat adunk nitrogén-atmoszférában. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szÜikagélen történő kromatografálással és 1:2 arányú etil-acetát/petroléter eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 800 mg furán-diont kapunk, op.: 163-165 °C. 10. példa 1.4 ml acetaldehid-dimetil-acetált és 10 mg p-toluolszulfonsavat 250 mg 3,4-bisz(3-indolil)-lHpirrol-23-dion és 40 ml kloroform oldatához adunk. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kapott oldatot bepároljuk és a maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 1:2 arányú etil-acetát/petroléter eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Kloroform és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után 165 mg 3,4-bisz[l-(l-metoxietil)-3-indolil]-lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 222-224°C. 11. példa 220 mg tiofenolt és 1 csepp tömény kénsavat 150 mg, a 10. példa szerint előállított vegyület és 40 ml diklór-metán oldatához adunk. Az oldatot nitrogén-atmoszférában 2 órán át keveijük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot dietil-éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 190 mg 3,4-bisz[l(l-fenil-tio-etil)-3-indolil]-lH-pirrol-23*diont kapunk, op.: 102-105 °C. 12. példa 4,12g 2-metil-indol és 75 ml benzol oldatához 9,2 ml 3 mólos dietil-éteres metil-magnézium-jodid-oldatot adunk, majd a kapott oldatot nitrogén-atmoszférában fél órán át keveijük. Ezután 2,0 g dibróm-maleinimidet adunk hozzá és a reakcióelegyet 14 órán át visszafolyató bűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lehűtött elegyet bepároljuk, a maradékot 200 ml diklór-metánban oldjuk és 100 ml 2 mólos sósavval megsavanyítjuk. A szerves fázist ellő 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
