201054. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített pirrol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201054 B Az (1) általános képletű pirrol-származékok és fentemlített sóik a gyógyászatban a hatóanyagot és inert hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatók. A gyógyászati készítmények orálisan (pl. tabletta, bevonatos tabletta, drazsé, kemény- vagy lágyzselatinkapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzió), rektális (pl. kúp) vagy parenterális (pl. injekciós ohlat) adagolására alkalmas formákban állíthatók elő. A gyógyászati készítmények inert, szervetlen vagy szerves hordozóanyagokat tartalmaznak. A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és kemény zselatinkapszulák hordozóanyagként pl. laktózt, kukoricakeményítót, vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit stb. tartalmazhatnak. A lágyszelatinkapszulák előállításánál hordozóanyagként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd vagy folyékony poliolokat alkalmazhatunk. A lágy zselatinkapszulák azonban a hatóanyag tulajdonságaitól függően — külön hordozóanyag nélkül is előállíthatók. Az oldatok és szirupok hordozóanyagként pl. vizet, poliolokat, szaccharózt, invert cukrot vagy glükózt is tartalmazhatnak. Az injekciós készítmények előállításánál hordozóanyagként vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint és növényi olajokat alkalmazhatunk. A kúpok előállításánál hordozóanyagként természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat és félszilárd poliolokat alkalmazhatunk. A gyógyászati készítmények tartósító-, szolubilizáló-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló, édesítőszereket, ízesítő anyagokat, színezékeket, ízesítőszereket, ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket, bevonó anyagokat és/vagy antioxidánsokat, továbbá gyógyászatiig értékes további anyagokat is tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik — mint már említettük — betegségek (különösen gyulladásos, immunológiai, hörgúti és tüdő, valamint keringési betegségek) és rendellenességek kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók. A dózis tág határokon belül változhat és mindenkor az adott eset körülményeitől függ. A napi dózis felnőtteknél általában kb. 5-500 mg, bár szükség esetén ennél kisebb vagy nagyobb is lehet. A napi dózist egyszerre vagy több részletben adhatjuk be. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1 1. példa 0,4 g 3-(l-metil-3-indolil)-4-(l-metil-5-nitro-3- indolil)-furán-2,5-dion, 3 ml dimetil-formamid és 20 ml 33%-os vizes ammónia elegyét zárt csőben 140 °C-on 3,5 órán át melegítjük. A lehűtött elegyet szűrjük, a szűrőn levő anyagot vízzel mossuk, és szárítjuk. 0,29 g 3-(l-metil-3-indolil)-4-(l-metÚ-5- nitro-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 282-284°C. A kiindulási anyagként felhasznált furándionszármazékot a következőképpen állítjuk elő: 0,7 g l-metil-5-nitro-indol-3-glioxilil-klorid 20 ml diklór-metánnal képezett oldatához 0,85 ml trietil-amint és 0,5 g l-metil-indol-3-il-ecetsavat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 13 órán át állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, és 50% etil-acetátot tartalmazó petroléter/etil-acetát eleggyel eluáljuk. 0,42 g furándiont kapunk, op.: 220-221 °C. 2. példa 56 g 3-(l-metil-3-indolil)-4-(l-naftil)-furán-2,5- dion, 5 ml dimetil-formamid és 5 ml 33%-os vizes ammónium-hidroxid elegyét zárt csőben 130 °C-on 5 órán át melegítjük. A kiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 53 mg 3-(l-metil-3-indolil)-4-(l-naftil)-lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 258-260 °C. A kiindulási anyagként felhasznált furándiont a következőképpen állítjuk elő: 1,1 g l-metü-indol-3-glioxilil-klorid és 30 ml diklór-metán oldatához 1,65 g trietil-amint, majd 0,93 g 1-naftil-ecetsav 20 ml diklór-metánnal képezett oldatát adjuk. A reakcióeleget 16 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és diklór-metános eluálással tisztítjuk. 295 mg furándiont kapunk, op.: 217-219 °C. 3. példa 0,30 g 3-(l-metil-3-indolil)-4-(3-metil-fenil)-furán-2,5-dion, 8 ml dimetil-formamid és 60 ml 33%os vizes ammónium-hidroxid elegyét zárt csőben 150 °C-on 5 órán át melegítjük, majd lehűlni hagyjuk. A kiváló kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 162 mg 3-(l-metil-3-indolil)-4-(3-metilfenil)-lH-pirrol-2^-diont kapunk, op.: 243 °C. A kiindulási anyagként felhasznált furándionszármazékot a következőképpen állítjuk elő: 1,5 g l-metil-indol-3-glioxilil-klorid és 30 ml diklór-metán oldatához 0 °C-on 2,17 ml trietil-amint, majd 1,02 g 3-metil-fenil-ecetsavat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd egy éjjelen át keverjük. Kovasavat adunk hozzá és az oldószert eltávolítjuk. A kovasavat és az adszorbeálódott termékeket szilikagélen végzett kromatografálással és 20% etil-acetátot tartalmazó petroléterrel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 307 mg furándiont kapunk, op.: 158-160 °C. 4. példa 160 mg 3-(l-benzotiofén-3-il)-4-(l-metiI-3-indolil)-furán-2,5-dion, 2 ml dimetü-formamid és 20 ml 33%-os vizes ammónium-hidroxid elegyét zárt csőben 140 °C-on 5 órán át melegítjük. A lehűtött reakcióelegyet szűrjük, a szűrőn levő anyagot vízzel mossuk és szárítjuk. A szilárd terméket szilikagélen végzett kromatografálással és 50% etil-acetátot tartalmazó petroléter/etil-acetát eleggyel végzett aluálással tisztítjuk. 20 mg 3-(l-benzotiofén-3-il)-4-(lmetil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 250-255 °C. A kiindulási anyagként felhasznált furán-dionszármazékot a következőképpen állítjuk elő: 1,0 g l-metil-indol-3-glioxilil-klorid és 20 ml diklór-metán oldatához 1,6 ml trietil-amint, majd 0,87 g l-benzotiofén-3-il-ecetsav diklór-metános oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 50% etil-ace-14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
