201054. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített pirrol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201054 B A reakcióelegyet 18 órán át keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és előbb diklór-metánnal, majd etil-acetát/petroléter eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Etil-acetát és petroléter elegyéből történő átkristályosítás után 590 mg furándiont kapunk, op.: 150-152 °C. 23. példa 150 mg 3-[l-(2-karboxi-etil)-3-indolil]-4-(l-metil-3-indolil)-furán-2,5-dion, 1 ml dimetil-formamid és 2 ml 33%-os vizes ammónium-hidroxid elegyét 100 °C-on egy órán át melegítjük. A lehűtött oldatot bepároljuk és a maradékot etil-acetát és petroléter elegyéből kristályosítjuk. 90 mg 3-[l-(2- karboxi-etil)-3-inclolilJ-4-(l-gietil-3-indolil)-lH-p irrol-2,5-diont kapunk, op.: 256-258 °C. A kiindulási anyagként felhasznált furándionszármazékot a következőképpen állítjuk elő: 200 mg 3-[l-(2-metoxikarbonil-etil)-3-indolil]- 4-(l-metil-3-indolil)-furán-2,5-dion és 4 ml etanol oldatához 180 mg káiium-hidroxidot adunk. A reakcióelegyet egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 2 mólos sósavval megsavanyítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal eldörzsöljük és 170 mg kívánt furándiont kapunk, op.: 222-224 °C. 24. példa 40 mg, a 23. példa szerint előállított vegyületet 5 ml metanolban 10 mg p-toluolszulfonsav jelenlétében visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 4 órán át forralunk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. 25 mg 3-[l-(2-metoxikarbonil-etil)-3-indolil]-4-(l-metil-3-indolil)lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 209-211 °C. 25. példa 2,50 g 3-[l-(3-azido-propil)-3-indolil]-4-(l-metil-3-indolil)-furán-2,5-dion, 13 ml dimetil-formamid és 18 ml 33%-os vizes ammónium-hidroxid elegyét 140 °C-on 4 órán át hevítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, a terméket szűrjük. 2,27g3-[l-(3-azido-propil)-3-indolil]-4-(l-metil-3-indolil-lH-pirr ol-2,5-diont kapunk, op.: 222-224 °C. A kiindulási anyagként felhasznált furándionszármazékot a következőképpen állítjuk elő: a) 23,4 g indol és 200 ml dimetil-formamid -10 °C-ra hűtött oldatához 22,4 g káiium-hidroxidot és 101 g 1,3-dibróm-propánt adunk. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 3 napon át keverjük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 5% dietil-étert tartalmazó petroléterrel eluáljuk. 14,7 g l-(3-bróm-propil)-indolt kapunk. b) 4,2 ml oxalil-kloridot 11,75 g l-(3-bróm-propil)-indol és 125 ml diklór-metán oldatához adunk 0 °C-on. Az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk és nitrogén-atmoszférában 17,4 ml diizopropil-etil-amint és 9,45 g 1-metil-indol-3-il-ecetsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 napon át keverjük, majd az oldószert eltávo-21 Útjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és diklór-metánnal aluáljuk. Etil-acetát és petroléter elegyéből történő átkristályosítás után 5,09 g 3-[l-(3-bróm-propil)-3-indolil]-4-(l-metil-3-indol il)-furán-2,5-diont kapunk, op.: 168-170 °C. c) 2,8 g, a b) bekezdés szerint előállított vegyület 50 ml dimetil-formamiddal képezett oldatához 1,25 g nátrium-azidot adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át, majd 60 °C-on 2 órán át keveijük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot diklór-metán és víz között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Etilacetátos kristályosítás után 2,5 g kívánt furándiont kapunk, op.: 154-156 #C. 26. példa a) 1,9 g, a 25. példa szerint előállított vegyületet 300 ml etÚ-acetátban 190 mg 10%-os palládiumszén jelenlétében 3 napon át hidrogénezünk. Az oldatot szüljük és a szűrletet bepároljuk. A kiváló csapadékot szűrjük és szárítjuk. 1,57 g 3-[l-(3-amino-propil)-3-indolil]-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pir rol-2^-diont kapunk, op.: 195-197 °C. b) 1,3 g, az a) bekezdés szerint előállított vegyületet 500 ml etil-acetátban felveszünk és a csapadékkiválás befejeződéséig telített etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át keveijük, majd szüljük. 1,5 g3-[l-(3- amino-propil)-3-indolil]-4-(l-metil-3-indolil)-lH -pirrol-2,5-dion-hidrokloridot kaptuk, op.: 215- 220 °C. 27. példa 40 mg 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid szuszpenziót 327 mg 3,4-bisz(3-indolil)-lH-pirrol-2,5-dion és 5 ml dimetil-formamid oldatához adunk 0 °C-on nitrogén-atmoszférában. Az elegyet félóra elteltével -20 °C-ra hűtjük és 108 mg trimetil-szililkloridot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 0 °C-ra hűtjük és további 80 mg nátrium-hidridet adunk hozzá. Az elegyet 0 °C-on fél órán át állni hagyjuk, majd 116 mg propilén-oxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük, majd 5 ml vizet adunk hozzá és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetát/petroléter eleggyel eluáljuk. Dietil-éter és petroléter elegyéből történő átkristályosítás után 30 mg 3,4-[l-(2-hidroxi-propil)-3-indolil]-lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 133-135 °C. 28. példa A 3,4-bisz[(l-metoxi-metil)-3-indolil]-lH-pirrol-23-diont (op.: 179-182 °C) a 10. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő. 29. példa A11. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 3.4- bisz{ 1 -[l-(l-hidroxi-etil-tio)-etil]-3-indolil }-lH-pirrol-2^5-dion, op.: 191-194 °C; 3.4- bisz{l-[l-(2-merkapto-etil-tio)-etU]-3-indo lil} - lH-pirrol-2,5-dion, op.: 97-99 °C; 3.4- bisz{l-[l-(karboxi-metil-tio)-etil]-3-indolil 22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
