201053. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guanidin-karbonsav-észterek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 2010Ő3 B I, 02 g (2,5 mmól) N1 {2-JN(4-klór-benzil)N(piridin-2-il)-ammoJ-eíil}”N? -(etoxi-karboml) S metil-izotiokarbamidot és 0,31 g (2,5 mmól) 3-(imidazol-4-il)-propil-amint 20 ml acetonitrilben 24 órán át forralunk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk kovasavgél oszlopon eluálószerként etil-acetát/metanol (80:20) elegyét alkalmazva. A főfrakcióból vákuumban való bepárlás után színtelen olajat kapunk, amelyet 5 ml etil-ace tát/metanol (80:20) eleggyel kristályosítunk. így 0,42 g (35%) színtelen kristályos anyagot kapunk, op.: 94-96 eC. Összegképlet: C24H30CIN702 (484,00) Rf (CH3COOC2H5/CH30H/koncJ5IH40H: 80:15:5): 0,55 1H-NMR-adatok (CD3OD, TMS belső standard): 8= 1,25 (t) 3H. 1.9 (kvintett) 2H, 2,7 (t) 2H, 3,2-3,9 (m) 6H, 4,1 (q) 2H, 4,8 (s) 2H, 4,9 (széles) 3H, kicserélhető D20- val, 6,6-6,9 (m) 3H, 7,2-7,7 (m) 6H, 8,2 (dd) 1H ppm. II. példa N-^íímdazol^in-propilj-N2 -{[5-metil-imidazol-4-il)-metil]-tio}-etil-N3- (etoxi-karbonil)-guanidin /(ll) képletű vegyűlet/ előállítása a) N1--] [5-metil-imidazol-4-il)-metil]-tio}- etil N2-(etoxi-karbonil)-S-metil-izotiokarbamid előál lítása 7,8 g (20,9 mmól) N-{[5-metil-imidazol-4-il) metil]-tio}-etil-S-metil-izotiourónium-jodidot a2 la) példában leírtak szerint 4,0 ml (41,8 mmól) klór-hangyasav-etil-észterrel és 8,7 ml (62,7 mmól) trietil-aminnal reagáltatunk. Extrakció és a szerves fázis bepárlása után a nyersterméket kovasavgélen diklór-metán/aceton (90:10) elegyével kromatog rafáljuk. A főfrakció bepárlása után (55%) szinte len kristályos anyagot kapunk, op.: 75-76 CC. Összegképlet: C15H24N4O4S2 (388,51) Rf (CH2CI2/CH3COCH3 90:10): 0,4 b) N1-[3-(Imidazol-4-il)-propil]-N2-{[5-metilimidazol-4-il)-metil]-tio}-etil-N - (etoxi-karbonil)-guanidin előállítása N--{[5-metil-imidazol-4-il)-metil]-tio}-etil-N2- (etoxi-karbonil)-S-metil-izotiokarbamidot és 1,3 g (103 mmól) 3-(imidazol-4-il)-propil-amint 0,1 g ptoluolszulfonsawal 100 ml acetonitrilben 16 órán át forralunk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó anyagot kovasavgélen etil-acetát/metanol (60:40) elegyét futtatószerként alkalmazva kromatografáljuk. A poláros főfrakcióból vákuumban való bepárlás után 1,1 g (27%) színtelen amorf szilárd anyagot kapunk. Összegképlet: Q7H27N7O2S (393,51) Rf (CH2CI2/CH3COCH3 60:40): 0,5 ^-NMR-adatok (CD3OD, TMS belső standard): 8 = 13 (t) 3H, 1.9 (kvintett) 2H, 2,2 (s) 3H, 2,7 (t) 4H, 3,2-3,6 (m) 4H, 3,8 (s) 2H, 4,1 (q) 2H, 5,2 (széles) 4H, kicserélhető IhO-val, 6,9 (s) 1H, 7,6 (s) 1H, 7,7 (s) 1H ppm. 12. példa N-[3-(3,4-Diklór-fenil)-3-(piridin-2-il)- pro-11 pil]-N2(etoJü-karbonil)-N'- [3-(lH-imidazol-4-il) propilj-guawdin /(12) képletű vegyűlet/ előállítása 1,41 g (5 mmól) 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(piridin-2- il)-propil-amint és 1,43 g (5 mmól) N-(etoxi-karbonil)-difenil-imido-karbonátot 20 ml acetonitrilben 20 percig keverünk szobahőmérsékleten. 0,65 g (5,2 mmól) 3 f lH imidazol 4-U)-propil-aminnak a beadagolása utál' a reakdóelegyet 10 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a reakdóelegyet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot 5%-os sősav-oídattsd felvesszük, majd dietil-éterrel extraháljuk. Ammóniával való meglúgosítás után a reakcióelegyet metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott terméket gipsztartalmú Kieselgel 60 PF2S4-oszlopon (futtatószer: kloroform/metanol 993/03, ammóniaatmoszféra) kromatografálással izoláljuk. Az eluátum bepárlása után kapott szilárd anyagot (1,4 g, 56%) etil-acetát/dietil-éter elegyéből kristályosítjuk, op.: 73-75 °C. Elemanalízis a C24H28CI2N6O2 (503,4) összegképlet alapján: számított. C. 57,26, H: 5,61, N: 16,69%, kapott: C: 57,04, H: 5,78, N: 16,29%. Tömegspektrum (FAB-módszer): m/z (reL Int [%]= 503 ([M + H]), 9), 264 (73), 109 (100), 95 (313. %-NMR-adatok (CD3OD, TMS belső standard): 8 = 1,13 (t) 3H, 1,75 (m) 2H, 2,25 (m) 1H, 2,43 (m) 1H, 23 (m, részben fedett) 2H, 3,10 (m) 2H, 3,16 (m) 2H, 3,88 (q) 2H, 4,20 *t), 1H, 6,6-7,2 (széles) 2H, 1H kicserélhető D20-val, 7,23 (m) 1H, 735-7,8 (m) 6H, 834 (d) 1H, 8,9 (széles) 1H, kicserélhető D20-val, 11,8 (széles) 1H, kicserélhető D20-val, ppm. 13. példa N1-i3-(3,4-Difluor-fenil)-3-(piridin-2-il) -propil]-N-(etoxi-karbonil) N3 -[3-(lH-imidazol-4-il)propilj-guanidin /(13) képletű vegyűlet/ előállítása A dm szerinti vegyületet a 12. példában leírtak szerint állítjuk elő 1,24 g (5 mmól) 3-(3,4-difluor-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil-aminnal. Kitermelés: 1,2 g (51%) színtelen kristályos anyag, op.: 119-120 °C (etil-acetát/éter). Elemanalízis a C24H28CI2N6O2 összegképlet alapján: (4703) számított: C: 61,27, H: 6,00, N: 17,86%, kapott: C: 61,14, H: 6,22, N: 1737%. Tömegspektrum (FAB-módszer): m/z (rel. Int [%]= 471 ([M + H]), 8), 425 (4), 323 (100), 204 (193,109 (69), 95 (15), 81 (25). rH-NMR-adatok (dő-DMSO, TMS belső standard): 8= 1,13 (t) 3H, 1,75 (m) 2H, 2,24 (m) 1H, 2,44 (m) 1H, 23 (m, részben fedett) 2H, 3,08 (m) 2H, 3,17 (m) 2H, 3,88 (q) 2H, 4,18 (t) 1H, 6,6-7,2 (széles) 2H, 1H kicserélhető D20-vai, 7,2-7,6 (m) 6H, 7,71 (m) 1H, 834 (d) 1H, 8,9 (széles) 1H, kicserélhető E>20-val, 11,8 (széles) 1H, kicserélhető D20-val, ppm. 14. példa NM3-(3,5-Difhior-íenil)-3-(piridin-2-il) -propil]-N-(etc ..d-karbor.i i’-N3 -[3-(lH-imidazol-4-il)-12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
